Nel quindicesimo anniversario del massacro originale di Woodsboro, le studentesse del liceo Jenny Randall (Aimee Teegarden) e Marnie Cooper (Britt Robertson) vengono aggredite e brutalmente uccise da un nuovo Ghostface, ma il fratello di Jenny, Kyle Randall (NickPalatas) riesce a fuggire e a sopravvivere.
Il giorno seguente, Sidney (Neve Campbell) e Jerry Prescott (Matthew Lillard) tornano a Woodsboro per promuovere il nuovo libro di Sidney con la loro pubblicista Rebecca Walters (Alison Brie). Dopo che le prove sono state trovate nell'auto a noleggio di Sidney, Sidney, Jerry, la sua ragazza Denise Thompson (Bonnie Somerville) e il vecchio amico di Jerry, Douglas Harris (Paul Rudd), diventano sospettati degli omicidi e devono rimanere in città finché gli omicidi non saranno risolti. La cugina di Sidney e Jerry, Jill (Emma Roberts), che ha a che fare con il tradimento del suo ex fidanzato, Trevor Sheldon (Nico Tortorella), riceve una telefonata minacciosa da Ghostface, così come la sua amica Olivia Morris (Marielle Jaffe). Jill e Olivia, insieme all'amico Kirby Reed (Hayden Panettiere) vengono interrogate sulle loro telefonate da Dewey Riley (David Arquette) che ora è lo sceriffo, mentre uno dei suoi vice, Judy Hicks (Marley Shelton) lo assiste nel caso. Nel frattempo, la moglie di Dewey, Gale Weathers-Riley (Courteney Cox), è alle prese con il blocco dello scrittore e decide di indagare sull'omicidio.
Sidney e Jerry stanno con Jill e la zia Kate Roberts (Mary McDonnell) insieme a Kyle. Più tardi quella notte, Olivia, che vive accanto a Jill e Kate, viene attaccata e uccisa da Ghostface mentre Jill e Kirby guardano con orrore. Sidney, Jerry, Douglas, Kyle e Jill si precipitano a salvare Olivia, ma l'assassino li ferisce e scappa; Sidney, Jerry, Douglas, Kyle e Jill vengono portati all'ospedale. Nel parcheggio dell'ospedale, Ghostface uccide Rebecca. Gale, cercando di risolvere gli omicidi, chiede l'aiuto di due fanatici del cinema liceale, Charlie Walker (Rory Culkin) e Robbie Mercer (Erik Knudsen), che spiegano che l'assassino sta usando le regole dei remake cinematografici. Charlie conclude che l'assassino probabilmente colpirà a una festa che si terrà quella sera.
Gale va alla festa per indagare. Ghostface la ferisce ma fugge quando arriva Dewey. Dewey la porta in ospedale. A casa di Jill, Sidney, Jerry, Douglas e Kyle scoprono che i poliziotti incaricati di sorvegliare la casa sono morti. Scoprono anche che Jill ha lasciato la casa ed è andata da Kirby. Sidney, Jerry, Douglas e Kyle scendono a dirlo a Kate, ma l'assassino appare, uccide Kate e scompare di nuovo. Dopo l'arrivo dell'agente Judy Hicks, Sidney, Jerry, Douglas e Kyle si precipitano a casa di Kirby per salvare Jill da sola.
Jill, Kirby, Charlie, Charlie, Robbie e Trevor sono a casa di Kirby quando Ghostface appare e uccide un Robbie ubriaco. Sidney e Jerry arrivano a casa. Kirby è costretto a rispondere a curiosità da film horror per salvare Charlie, che è legato fuori. Sidney, Jerry, Douglas e Kyle salgono a cercare Jill, promettendo di tornare da Kirby. Dopo che Kirby risponde alle domande di Ghostface, esce per slegare Charlie, credendo di aver vinto la partita. Improvvisamente la pugnala allo stomaco e si rivela Ghostface, prima di lasciarla per morta. Sidney, Jerry, Douglas e Kyle si confrontano con Charlie e un secondo Ghostface, che si rivela come Jill. Jill spiega che il suo movente era per rabbia e gelosia a causa della fama che Sidney e Jerry avevano ricevuto per essere sopravvissuti agli omicidi, e che intendono incastrare Trevor come Ghostface; lei poi tira fuori Trevor da un armadio e gli spara in testa. Jill poi tradisce Charlie e uccide anche lui, per incastrarlo come complice di Trevor e per farsi l'unica sopravvissuta. Jill pugnala Sidney allo stomaco, poi spara a Jerry alla spalla dopo che lui ha cercato di vendicarsi di lei, poi spara a Douglas al braccio e spara a Kyle alla gamba e si mutila per far sembrare che Trevor l'abbia aggredita, Later, Dewey, Judy e il resto della polizia si imbattono nella carneficina.
Sidney, Jerry, Douglas, Kyle e Jill vengono poi portati in ospedale. Dopo aver scoperto che Sidney, Jerry, Douglas e Kyle sono sopravvissuti, va nella stanza d'ospedale di Sidney e Jerry e cerca di finirli. Dewey, Gale, Douglas, Kyle e Judy intervengono, essendo stati informati di un dettaglio sulla ferita di Gale che Jill in qualche modo conosceva. Jill sottomette Sidney e i soccorritori di Jerry, il che dà a Sidney e Jerry la possibilità di spararle al petto, uccidendola finalmente. Dewey chiama tutte le unità di polizia, mentre i giornalisti dei media esterni confermano Jill come "il nuovo Sidney Prescott", un titolo che sarebbe di breve durata, e dopo la morte di Jill Jerry chiede a Denise di sposarlo e lei accetta, Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale e Dewey hanno partecipato al matrimonio di Jerry e Denise, e Denise è diventata Denise Thompson-Prescott, e 6 mesi dopo Jerry e Denise hanno due figli di nome George Thomas Prescott e Jennifer Georgia Prescott e Sidney è diventata la zia dei figli di Jerry e Denise.
