Sejanus aveva servito la famiglia imperiale per quasi vent'anni quando divenne Prefetto Pretorio nel 15 d.C. La morte di Druso elevò Sejanus. Tiberio fece erigere statue di Sejanus in tutta la città, e Sejanus divenne sempre più visibile quando Tiberio cominciò a ritirarsi da Roma. Infine, con il ritiro di Tiberio a Capri nel 26 d.C., Seiano fu lasciato a capo dell'intero meccanismo statale e della città di Roma.
La posizione di Sejanus non era proprio quella di successore. La presenza di Livia (la terza moglie e consigliera di Augusto) sembra aver controllato il suo potere per un certo periodo. La sua morte nel 29 d.C. cambiò tutto questo. Sejanus iniziò una serie di processi di epurazione dei senatori a Roma. La vedova di Germanico, Agrippina il Vecchio, e due dei suoi figli furono arrestati ed esiliati nel 30 d.C. e più tardi morirono tutti in circostanze sospette.
In risposta, Tiberio manovrò abilmente. Sapeva che una condanna immediata di Sejanus poteva non avere successo. Poiché lui e Sejanus erano allora consoli congiunti, Tiberio si dimise dalla carica di console, il che costrinse Sejanus a fare lo stesso. Questo rimosse gran parte dei poteri legali e della protezione di Sejanus. Poi, nel 31 d.C., Sejanus fu convocato a una riunione del Senato, dove fu letta una lettera di Tiberio che condannava Sejanus e ordinava la sua immediata esecuzione. Macro fu nominato prefetto pretoriano, con il compito specifico di rimuovere Sejanus. Sejanus fu processato, e lui e molti dei suoi colleghi furono giustiziati entro una settimana.
Seguirono altri processi per tradimento. Tacito scrive che Tiberio era stato esitante ad agire all'inizio del suo regno, ma ora, verso la fine della sua vita, sembrava farlo senza rimorsi. Tuttavia, il ritratto di Tacito di un imperatore tirannico e vendicativo è stato messo in discussione da diversi storici moderni. L'importante storico antico Edward Togo Salmon nota nella sua opera, Una storia del mondo romano dal 30 a.C. al 138 d.C:
"In tutti i ventidue anni di regno di Tiberio, non più di cinquantadue persone furono accusate di tradimento, di cui quasi la metà sfuggì alla condanna, mentre i quattro innocenti da condannare caddero vittime dell'eccessivo zelo del Senato, non della tirannia dell'imperatore".