Mentre assistono a un'anteprima del film Stab, un film all'interno di un film basato sugli omicidi di Woodsboro, gli anziani del Windsor College Maureen Evans, Hugh Daniels e Phil Stevens (Jada Pinkett Smith, David Spade e Omar Epps) vengono assassinati da Ghostface. Phil viene pugnalato all'orecchio in un bagno mentre cerca di origliare strani rumori piagnucolanti. L'assassino, che indossa un costume di Ghostface, torna alla proiezione e si siede accanto a Maureen prima di pugnalarla a morte. All'inizio il pubblico crede che il gesto sia una trovata pubblicitaria finché lei non cade morta davanti allo schermo del cinema, Hugh cerca di chiamare la polizia, ma l'assassino lo pugnala alle spalle, uccidendolo.
Il giorno seguente, i media, tra cui la giornalista locale Debbie Salt (Laurie Metcalf), scendono al Windsor College dove Sidney Prescott (Neve Campbell) e suo fratello Jerry Prescott (Matthew Lillard) e l'amico di Jerry, Tom Scott (Dax Shepard), studiano insieme alla loro migliore amica Hallie (Elise Neal) e al nuovo ragazzo di Sidney, Derek (Jerry O'Connell), Il collega sopravvissuto di Woodsboro Randy Meeks (Jamie Kennedy) e il migliore amico di Derek, Mickey (Timothy Olyphant). Sidney riceve scherzi telefonici, ma è ignara dei recenti omicidi fino a quando qualcuno non la istruisce a guardare il telegiornale. Altri due sopravvissuti di Woodsboro arrivano al campus: l'agente Dwight "Dewey" Riley (David Arquette) per aiutare Sidney, Jerry e Tom e il reporter Gale Weathers (Courteney Cox) a coprire il caso. Gale cerca di inscenare un confronto tra Sidney, Jerry, Tom e Cotton Weary (Liev Schreiber), che sta cercando di guadagnarsi la fama per l'assoluzione dell'omicidio di Sidney e della madre di Jerry. Dopo che Gale affronta con la forza Sidney, Jerry e Tom con Cotton, Sidney colpisce con rabbia Gale e Jerry rimprovera con rabbia Sidney per aver colpito Gale.
Più tardi quella sera, Sidney, Jerry e Tom vanno a una festa con Hallie. In una confraternita femminile, Ghostface uccide la studentessa Cici Cooper (Sarah Michelle Gellar). Dopo che tutti i partecipanti alla festa se ne sono andati, l'assassino si è imbucato alla festa e ha attaccato Sidney, Jerry e Tom, anche se Derek è intervenuto. L'assassino ferisce Derek, ma arrivano Dewey e la polizia, spingendo l'assassino a fuggire. La mattina dopo, Gale discute il caso con la polizia. Appena si rende conto che il vero nome di Cici è Casey, conclude che l'assassino è un imitatore che prende di mira studenti che condividono gli stessi nomi delle vittime dell'omicidio Woodsboro, come Maureen Evans ha lo stesso nome di Maureen Prescott, Phil Stevens come Steve Orth, Hugh Daniels come Dan Williams e Casey Cooper come Casey Becker.
Quel pomeriggio, mentre Gale parla con Dewey, Tom e Randy sul prato del campus, riceve una telefonata da Ghostface che accenna che lui li sta guardando. Lo cercano, ma Randy, che cerca di tenere l'assassino al telefono, viene trascinato nel furgone di Gale e viene ucciso da Ghostface. Mentre cala la notte, Dewey e Gale rivedono il nastro di Ghostface che uccide Randy sperando di trovare qualche indizio, ma l'assassino li attacca e apparentemente uccide Dewey. Gale si nasconde e alla fine scappa.
Sulla scia dell'escalation degli omicidi, due agenti accompagnano Sidney, Jerry, Tom e Hallie in una stazione di polizia locale, ma l'assassino li uccide. Nella lotta che ne segue, Ghostface viene messo a terra privo di sensi. Dopo essere scesi dall'auto, Sidney, Jerry e Tom insistono per smascherarlo, mentre Hallie insiste per fuggire. Quando Sidney, Jerry e Tom tornano in macchina, vedono che Ghostface è scappato, che poi pugnala a morte Hallie, costringendo Sidney, Jerry e Tom a fuggire.
Sidney, Jerry e Tom tornano al campus e trovano Derek nell'auditorium legato a un crocifisso, con la bocca imbavagliata con del nastro adesivo. Una volta che Sidney, Jerry e Tom lo slegano, si trovano di fronte Ghostface, che si rivela come Mickey e dice a Sidney, Jerry e Tom che Derek è il suo compagno. Derek cerca disperatamente di convincere Sidney, Jerry e Tom che è innocente e mentre Sidney, Jerry e Tom decidono chi dice la verità, Mickey uccide Derek. Mickey descrive nei dettagli il suo piano per diventare famoso nel successivo processo e nello spettacolo mediatico. Poi annuncia la sua vera partner, Debbie Salt, che arriva tenendo Gale sotto tiro. Sidney, Jerry e Tom riconoscono che Salt è in realtà la madre di Billy Loomis, in cerca di vendetta per la morte del figlio. Mickey spiega che si sono incontrati online e hanno concordato che la signora Loomis paga la retta di Mickey mentre Mickey si occupa dell'omicidio. La signora Loomis tradisce Mickey e gli spara, mentre progetta di dare la colpa degli omicidi a Mickey. Prima che lui crolli, Mickey spara accidentalmente a Gale, facendola cadere dal palco, Sidney, Jerry e la signora Loomis lottano, durante la loro lotta la signora Loomis spara a Tom nello stomaco, uccidendolo, finché Cotton interviene e alla fine spara alla signora Loomis alla gola. Mentre discutono se sia ancora viva o meno, trovano Gale ancora viva. Mickey salta improvvisamente in piedi, cercando di attaccarli, per poi essere ucciso da Sidney, Jerry e Gale. Sidney e Jerry sparano alla testa della signora Loomis per confermare la sua morte, mentre Jerry corre da Tom e gli consegna dei video di lui, Jerry, Dan, Sidney, Sidney, Tatum, Billy, Stu, Randy, Cici, Martha, i vecchi amici di Jerry: (Justin Wilson, Douglas Harris, Karen James) e Sidney e il fratello di Jerry, Steve, poi Tom muore lentamente, e Jerry piange sul corpo di Tom. Quando la mattina dopo arriva la polizia, Gale trova Dewey gravemente ferito ma ancora vivo e accompagna lui e Tom all'ospedale. Sidney e Jerry incaricano la stampa di indirizzare le domande a Cotton, premiandolo con la fama che ha inseguito mentre toglieva l'attenzione da se stessa mentre lei e Jerry lasciavano il campus universitario. Una settimana dopo, al funerale di Tom, Sidney e Jerry si trovano vicino alla tomba di Tom.
