È nata a Montgomery, in Alabama. Ha ricevuto la sua educazione musicale in una chiesa battista, dove suo padre era un ministro e sua madre una corista. All'età di 14 anni si unì alla Hot Harlem Revue di Sammy Green in Georgia e girò il sud. Era anche una batterista e un'armonicista autodidatta. Spesso suonava ogni strumento sul palco.
Nel 1948 si stabilì a Houston. Nel 1951 firmò un contratto di registrazione con la Peacock Records. Per questa etichetta registrò "Hound Dog" che diventò il numero 1 nelle classifiche di Rhythm ´n Blues. Poi andò in tour con Junior Parker e Esther Phillips. Alla fine degli anni 50 la sua carriera si affievolì. Si trasferì nella Baia di San Francisco, dove suonò soprattutto nei club blues locali.
Nel 1966 registrò Big Mama Thornton With The Muddy Waters Blues Band con Muddy Waters (chitarra), Sammy Lawhorn (chitarra), James Cotton (armonica), Otis Spann (piano), Luther Johnson (basso) e Francis Clay (batteria). Il suo album Ball 'n' Chain del 1968 con Lightnin' Hopkins (chitarra) e Larry Williams (voce), includeva le canzoni "Hound Dog", "Wade in the Water", "Little Red Rooster", "Ball 'n' Chain", "Money Taker" e "Prison Blues".
Uno degli ultimi album di Thornton fu Jail (1975) per la Vanguard Records.L'album fu registrato a metà degli anni 70 in due prigioni. Thornton si esibì al Monterey Jazz Festival nel 1966 e 1968, e al San Francisco Blues Festival nel 1979. Nel 1965 si esibì con il pacchetto American Folk Blues Festival in Europa dove registrò il suo album Big Mama Thornton in Europe e lo seguì l'anno successivo a San Francisco con Big Mama Thornton with the Chicago Blues Band. Entrambi gli album uscirono per l'etichetta Arhoolie. La Thornton continuò a registrare per Vanguard, Mercury e altre piccole etichette negli anni '70 e a lavorare nel circuito dei festival blues fino alla sua morte nel 1984. Fu inserita nella Blues Hall of Fame nel 1984.
Thornton morì per un attacco di cuore a Los Angeles il 25 luglio 1984 all'età di 57 anni.
