Il 1° dicembre 2008, il presidente eletto Barack Obama ha annunciato Hillary Clinton, la senatrice junior degli Stati Uniti di New York, come Segretario di Stato. La Clinton è stata confermata e si è dimessa dal suo seggio al Senato. L'annuncio ha iniziato un processo di ricerca di due mesi per riempire il suo posto vuoto al Senato. Secondo la legge di New York, il governatore nomina un sostituto. Un'elezione speciale sarebbe poi tenuta nel novembre 2010 per il resto del mandato completo, che si è concluso nel gennaio 2013. Il governatore David Paterson ha scelto Gillibrand il 23 gennaio 2009.
Gillibrand ha spostato le sue posizioni politiche e la sua ideologia verso una posizione liberale e progressista dopo la sua nomina al Senato. Gillibrand è stata una parte importante della campagna di successo per abrogare il "Don't Ask, Don't Tell". Nel marzo 2011, Gillibrand ha co-sponsorizzato il PROTECT IP Act, che limiterebbe l'accesso ai siti web giudicati in violazione dei diritti d'autore. Nel 2013, Gillibrand ha proposto la legislazione senza successo che avrebbe rimosso i casi di violenza sessuale dalla catena di comando militare; la legge è stata cosponsorizzata dai senatori repubblicani Rand Paul e Ted Cruz.
Nel novembre 2017, Gillibrand ha fatto notizia a livello nazionale quando ha detto che il presidente Bill Clinton avrebbe dovuto dimettersi dall'incarico quando fu rivelata la sua relazione con Monica Lewinsky.
