I portoghesi arrivarono nell'isola di São Tomé il 21 dicembre 1471 e nell'isola di Príncipe il 17 gennaio 1492. Poiché questi erano giorni dedicati ai santi, entrambe le isole avevano nomi di santi. L'isola di S. Antão, il vecchio nome dell'isola di Príncipe, cambiò nel 1500 per onorare il principe del Portogallo.
La versione storica ufficiale dice che il paese era disabitato prima dell'arrivo dei marinai portoghesi.
Il primo insediamento portoghese di successo nell'arcipelago fu nel 1493. Il suolo vulcanico delle isole si dimostrò buono per le coltivazioni di zucchero. Era necessario un duro lavoro per coltivare e raccogliere le colture di zucchero. Gli schiavi furono portati dal Portogallo per fare il lavoro. Poiché altri paesi iniziarono a produrre più zucchero, le isole non erano in grado di ricavarne denaro. Invece divenne un luogo di sosta per la tratta degli schiavi.
Nel 19° secolo vennero coltivati caffè e cacao. Queste ebbero successo. Nel 1908 il paese era il più grande produttore di cacao. È il raccolto più importante per il paese.
Il 3 febbraio 1953 avvenne il massacro di Batepá. Nel massacro centinaia di persone locali furono uccise dai coloni portoghesi. I portoghesi volevano lavoratori per i raccolti. La gente del posto disse che venivano usati come schiavi. Il governatore disse ai militari di prendere tutti i locali che non volevano lavorare.
Alla fine degli anni '50 un gruppo voleva l'indipendenza. Si chiamava MLSTP (Movimento per la Liberazione di São Tomé e Príncipe). Nel 1974 riuscirono a rimuovere Marcelo Caetano come loro leader. Il 12 luglio 1975 São Tomé e Príncipe divenne un paese indipendente. Il primo presidente fu Manuel Pinto da Costa. Era il segretario generale del MLSTP.
Fino al 1990 il MLSTP era l'unico partito politico. Hanno cambiato la costituzione per permettere altri partiti politici. Il nuovo Partito di Convergenza Democratica (PCD) vinse il maggior numero di seggi nell'Assemblea Nazionale. Miguel Trovoada fu eletto presidente.