Dal 1947 al 1951 servì come governatore della Carolina del Sud (come democratico). Durante l'elezione presidenziale del 1948 divenne il candidato presidenziale della fazione del Partito Democratico chiamata "Dixiecrat" (States Rights Democrat, soprattutto del Sud) - persone che sostenevano la segregazione razziale e si opponevano alle leggi sui diritti civili. Thurmond e il suo candidato alla vicepresidenza, il governatore del Mississippi Fielding Lewis Wright finirono la corsa al terzo posto (dietro Harry Truman e Thomas E. Dewey) con 39 voti elettorali e portarono 4 stati (Alabama, Louisiana, Mississippi e, naturalmente, lo stato natale di Thurmond).
Fu eletto, come primo candidato write-in per un importante ufficio nazionale, al Senato nel 1954. Fu rieletto per il suo primo mandato completo nel 1956 e servì fino al gennaio 2003. Originariamente era un democratico, ma nel 1964 sostenne apertamente l'offerta presidenziale di Barry Goldwater e divenne un repubblicano.
Carriera successiva
Come repubblicano più longevo è stato presidente pro tempore del Senato degli Stati Uniti per tre volte (1981-1987, 1995-2001, e gennaio 2001-giugno 2001), quando i repubblicani hanno ottenuto la maggioranza. Dopo che i democratici presero il controllo del Senato nel giugno 2001 Thurmond divenne il primo "presidente pro tempore emerito" onorario.
Longevità
Thurmond ha compiuto 100 anni il 5 dicembre 2002, mentre era ancora in carica, la persona più anziana che abbia mai servito nel Senato degli Stati Uniti.
Iniziata la sua carriera come oppositore dell'integrazione razziale, nei suoi ultimi anni Thurmond sostenne la desegregazione.
Il suo rivale di lunga data al Senato, Robert Byrd della West Virginia ha superato il record di Thurmond di lunghezza del servizio senatoriale nel 2006. Byrd è morto nel 2010.