Prima di giocare nella NHL, Guerin ha giocato 2 stagioni di hockey al college con i Boston College Eagles. Fu scelto al 5° posto dai New Jersey Devils nell'Entry Draft NHL del 1989. Ha giocato parti di 7 stagioni con i Devils e ha vinto la Stanley Cup con loro nel 1995.
Il 4 gennaio 1998, i Devils scambiarono Guerin insieme a Valeri Zelepukin agli Edmonton Oilers in cambio di Jason Arnott e Bryan Muir. Guerin giocò 4 stagioni con gli Oilers.
Il 15 novembre 2000, gli Oilers lo scambiarono con i Boston Bruins in cambio di Anson Carter, le scelte del 1° (Aleš Hemský) e 2° (Doug Lynch) turno di Boston nel 2001 NHL Entry Draft. Guerin ha giocato 2 stagioni con i Bruins e ha registrato 41 gol nella sua ultima stagione con loro.
Il 3 luglio 2002, Guerin ha firmato un contratto di cinque anni e 45 milioni di dollari con i Dallas Stars quando è diventato un free agent.
Non ha giocato bene come ci si aspettava durante il suo periodo con gli Stars. Ha registrato solo 40 punti durante la stagione 2005-06 NHL e gli Stars hanno deciso di acquistare il suo contratto. Dallas ha dovuto pagare Guerin due terzi del salario rimanente dal suo contratto che è stato distribuito su due anni.
Il 3 luglio 2006 firmò un contratto di un anno e 2 milioni di dollari con i St. Louis Blues. Durante il suo periodo con i Blues, Guerin ha giocato in una linea con il suo ex compagno di squadra degli Oilers Doug Weight. Guerin ha giocato 1 stagione con i Blues. Ha segnato 61 gol e registrato 47 punti. Guerin è stato scelto per giocare nell'All-Star Game del 2007, ospitato dai Dallas Stars. Anche se è stato criticato per il suo gioco a Dallas, Guerin ha ricevuto una standing ovation dai tifosi. È diventato il 214° giocatore della NHL a giocare in 1.000 partite il 2 febbraio 2007.
Il 27 febbraio 2007, i Blues scambiarono Guerin con i San Jose Sharks in cambio di Ville Nieminen, Jay Barriball e una scelta condizionale del primo turno. Ha giocato 16 partite di stagione regolare con loro.
Il 5 luglio 2007, Guerin ha firmato un contratto biennale con i New York Islanders. Il 9 luglio 2007, gli Islanders nominarono Guerin capitano della squadra. Questo fece di Guerin l'undicesimo capitano nella storia degli Islanders. Ha giocato 2 stagioni con gli Islanders.
Il 4 marzo 2009, gli Islanders scambiarono Guerin con i Pittsburgh Penguins in cambio di una scelta del terzo giro dell'Entry Draft NHL 2009. Il 12 giugno 2009, Guerin vinse la Stanley Cup dopo che i Penguins sconfissero i Detroit Red Wings 2-1 in gara 7 alla Joe Louis Arena. Il 29 giugno 2009, Guerin firmò un'estensione contrattuale di un anno con i Penguins con uno stipendio notevolmente ridotto per giocare fino alla stagione NHL 2009-10. Non gli fu offerto un contratto per la stagione 2010-11 NHL.
Il 7 settembre 2010 i Philadelphia Flyers invitarono Guerin al loro training camp per un provino. Lo hanno rilasciato il 4 ottobre prima dell'inizio della stagione regolare.
Il 6 dicembre 2010, Guerin ha annunciato il suo ritiro dall'hockey su ghiaccio professionistico e il suo ritiro da Pittsburgh Penguin. Il 6 giugno 2011 fu assunto come allenatore dello sviluppo dei giocatori per i Penguins. Il 6 giugno 2014, il general manager dei Penguins Jim Rutherford annunciò che Guerin era stato promosso ad assistente del general manager della squadra.
Guerin è stato inserito nella United States Hockey Hall of Fame insieme al suo ex compagno di squadra Doug Weight nel 2013.
