Come tutte le spezie orientali, il pepe era storicamente sia un condimento che una medicina. Il pepe lungo, essendo più forte, era spesso il farmaco preferito, ma entrambi erano usati.
I grani di pepe nero sono menzionati nella medicina Ayurveda, Siddha e Unani in India. Il Libro Siriaco delle Medicine del V secolo prescrive il pepe (o forse il pepe lungo) per malattie come stitichezza, diarrea, mal d'orecchi, cancrena, malattie cardiache, ernia, raucedine, indigestione, punture d'insetto, insonnia, dolori articolari, problemi al fegato, malattie polmonari, ascessi orali, scottature, carie e mal di denti. Varie fonti dal V secolo in poi dicono anche che il pepe è buono per trattare problemi agli occhi. Spesso unguenti speciali a base di pepe devono essere applicati direttamente sull'occhio. Non c'è nessuna prova medica attuale che uno di questi trattamenti abbia qualche beneficio; il pepe applicato direttamente all'occhio sarebbe piuttosto scomodo e forse dannoso.
Per molto tempo, la gente ha creduto che il pepe fosse la causa degli starnuti; questo è ritenuto vero ancora oggi. Alcune fonti dicono che la piperina irrita le narici, il che provoca gli starnuti; altre dicono che è solo l'effetto della polvere fine del pepe macinato, e altre ancora dicono che il pepe non è affatto un produttore di starnuti molto efficace. Sono stati condotti pochi studi controllati, se non nessuno, per rispondere alla domanda.
Il pepe può irritare l'intestino. Per questo motivo viene eliminato dalla dieta dei pazienti con chirurgia addominale e ulcere. La sostituzione è di solito chiamata dieta blanda.
Il pepe contiene piccole quantità di safrolo, un composto cancerogeno.
