L'inimicizia tra Margherita e il Duca di York
Dopo essersi ritirata da Londra per vivere in uno stato sontuoso a Greenwich, Margherita si occupò delle cure del suo giovane figlio e non mostrò alcun segno di volontà politica finché non credette che suo marito fosse minacciato di deposizione dall'ambizioso Riccardo di York, terzo duca di York, che, con sua costernazione, era stato nominato Lord Protettore mentre Enrico era mentalmente incapace dal 1453 al 1454. Il duca era un credibile pretendente al trono d'Inghilterra e alla fine del suo protettorato c'erano molti potenti nobili e parenti pronti a sostenere la sua pretesa. Il duca di York era potente; i consiglieri di Enrico corrotti; Enrico stesso fiducioso, malleabile e sempre più instabile; Margherita, impopolare in modo ribelle, determinata a mantenere la corona inglese per la sua progenie. Eppure almeno uno studioso identifica la fonte dell'eventuale caduta dei Lancaster non tanto come le ambizioni di York quanto l'inimicizia mal giudicata di Margaret nei confronti di York e la sua eccessiva indulgenza nei confronti degli alleati impopolari. Tuttavia, la regina Margherita era una forza potente nel mondo della politica. Il re Enrico era un'idiota quando voleva che qualcosa venisse fatto.
La biografa di Margaret Helen Maurer, tuttavia, non è d'accordo con gli storici precedenti che hanno datato la tanto decantata inimicizia tra la Regina e York all'epoca in cui ottenne la carica di protettore. Lei suggerisce che l'antagonismo reciproco avvenne circa due anni dopo, nel 1455, sulla scia della Prima Battaglia di Sant'Albano, quando Margherita lo percepì come una sfida all'autorità del re. Maurer basa questa conclusione su uno studio giudizioso del modo in cui Margherita presentava i doni; ciò rivela che Margherita si preoccupò molto di dimostrare che all'inizio degli anni Cinquanta del Quattrocento preferiva sia York che Edmund Beaufort (Somerset) in egual misura. Maurer sostiene inoltre che Margaret sembrava accettare la protezione di York e afferma che non vi sono prove sostanziali a sostegno della convinzione di lunga data che fosse responsabile dell'esclusione degli Yorkisti dal Gran Consiglio dopo la guarigione di Enrico (vedi sotto).
Il defunto storico Paul Murray Kendall, invece, sosteneva che gli alleati di Margherita Edmund Beaufort (Somerset) e William de la Pole, allora conte di Suffolk, non avevano difficoltà a persuaderla che York, fino ad allora uno dei consiglieri più fidati di Enrico VI, era responsabile della sua impopolarità e già troppo potente per potersi fidare. Margherita non solo convinse Enrico a richiamare York dal suo incarico di governatore in Francia e a bandirlo invece in Irlanda, ma cercò ripetutamente di farlo assassinare durante i suoi viaggi da e per l'Irlanda, una volta nel 1449 e di nuovo nel 1450. La responsabilità congiunta di Edmund Beaufort (Somerset) e del Suffolk per la resa segreta del Maine nel 1448, e poi la successiva disastrosa perdita del resto della Normandia nel 1449 coinvolse la corte di Margaret e Henry in rivolte, rivolte dei magnati, e chiede l'impeachment e l'esecuzione dei due più forti alleati di Margaret. Potrebbe anche aver reso inevitabile una battaglia all'ultimo sangue tra Margaret e la Casa di York, rendendo evidente la pericolosa popolarità di Richard presso i Comuni. Riccardo di York, tornato sano e salvo dall'Irlanda nel 1450, affrontò Enrico e fu riammesso come consigliere fidato. Poco dopo, Henry accettò di convocare il Parlamento per rispondere alle richieste di riforma. Quando il Parlamento si riunì, le richieste non potevano essere meno accettabili per Margaret: non solo Edmund Beaufort (Somerset) e il Suffolk furono accusati sia di cattiva gestione criminale degli affari francesi che di sovvertire la giustizia, ma fu accusato come crimine contro il Suffolk (ora duca) di essersi inimicato il re contro il Duca di York. Inoltre, le richieste di riforma avanzate comprendevano il riconoscimento del duca di York come primo consigliere del re e il Presidente della Camera dei Comuni, forse con più fervore che con saggezza, propose persino di riconoscere Riccardo, duca di York, come erede al trono. Nel giro di pochi mesi, però, Margherita aveva ripreso il controllo di Enrico, il Parlamento era stato sciolto, l'incauto Speaker era stato gettato in prigione, e Riccardo di York si era ritirato in Galles per il momento.
Nel 1457, il regno fu nuovamente indignato quando si scoprì che Pierre de Brézé, un potente generale francese e un seguace di Margherita, era sbarcato sulla costa inglese e aveva bruciato la città di Sandwich. Come capo di una forza francese di 4.000 uomini di Honfleur, egli mirava a trarre vantaggio dal caos in Inghilterra. Il sindaco, John Drury, fu ucciso in questa incursione. Da allora è diventata una tradizione consolidata, che sopravvive ancora oggi, che il sindaco di Sandwich indossa una toga nera in lutto per questo ignobile atto. Margaret, in associazione con de Brézé, è diventata oggetto di voci scurrili e di volgari ballate. L'indignazione del pubblico era così forte che Margaret, con grande riluttanza, fu costretta a dare al Duca di York, parente di Richard Neville, 16° Conte di Warwick, una commissione per la conservazione del mare per tre anni. Egli ricopriva già la carica di capitano di Calais.
Leader della fazione dei Lancaster
Le ostilità tra le fazioni rivali yankee e lancastriane si sono presto trasformate in conflitto armato. Nel maggio 1455, poco più di cinque mesi dopo che Enrico VI si era ripreso da un attacco di malattia mentale e il protettorato di Riccardo di York era terminato, Margherita chiese un Gran Consiglio dal quale gli Yorkisti furono esclusi. Il Concilio chiedeva un'assemblea dei pari a Leicester per proteggere il re "contro i suoi nemici". A quanto pare gli York erano preparati al conflitto e presto marciarono verso sud per incontrare l'esercito lancastriano che marciava verso nord. I Lancaster subirono una schiacciante sconfitta nella prima battaglia di Sant'Albano, il 22 maggio 1455. Edmund Beaufort (Somerset), il conte di Northumberland e Lord Clifford furono uccisi, il Wiltshire fuggì dal campo di battaglia e re Enrico fu fatto prigioniero dal vittorioso duca di York. Nel marzo del 1458, insieme al marito e ai nobili delle fazioni in guerra, prese parte alla processione del Giorno dell'Amore a Londra.
Nel 1459, le ostilità ripresero nella battaglia di Blore Heath, dove James Tuchet, 5° Barone Audley, fu sconfitto da un esercito Yorkista sotto Richard Neville, 5° Conte di Salisbury.