Banks firmò con i Kansas City Monarchs della Negro American League nel 1950. Entrò nelle Major Leagues nel 1953 con i Chicago Cubs. Fu il loro primo giocatore nero. Giocò per i Cubs per tutta la sua carriera. Ha iniziato come interbase, poi si è spostato in prima base nel 1962.
Nel 1955, stabilì il record di fuoricampo da grande slam in una sola stagione con cinque. Questo record è rimasto in piedi per oltre trent'anni.
Banks vinse il National League Most Valuable Player Award due volte, nel 1958 e nel 1959. Divenne il primo interbase nella storia della National League a vincere il premio MVP in stagioni consecutive.
Il 12 maggio 1970, al Wrigley Field di Chicago, Banks colpì il suo 500° home run in carriera. Banks terminò la sua carriera con 512 fuoricampo, e i suoi 277 fuoricampo come interbase erano i più numerosi al momento del suo ritiro. (Cal Ripken, Jr. detiene ora il record per il maggior numero di homer come interbase con 345). Banks detiene i record dei Cubs per le partite giocate (2.528), le battute (9.421), i colpi extra-base (1.009) e le basi totali (4.706).
Durante la carriera di Banks, i Cubs come squadra hanno spesso giocato male. Hanno iniziato a giocare meglio alla fine della sua carriera, ma non hanno mai raggiunto i playoff. Banks detiene il record della Major League per il maggior numero di partite giocate senza un'apparizione nei playoff (2.528).