Le 30 squadre della MLB sono divise in due leghe: American e National. Ogni lega è divisa in tre divisioni: Est, Centrale, Ovest. Dalla stagione 2013, ogni divisione ha cinque squadre. Il cambiamento più recente ha avuto luogo dopo la stagione 2012, quando gli Houston Astros si sono spostati dalla NL Central alla AL West.
Ogni squadra della Major League Baseball è programmata per giocare una stagione di 162 partite. La stagione inizia in aprile (o a volte alla fine di marzo) e finisce in ottobre. Le squadre giocano per lo più contro altre squadre della loro stessa divisione, e giocano pochissime partite (non più di sei) contro squadre dell'altra lega. Le squadre di solito giocano tra loro in serie di tre o quattro partite alla volta. Se una partita viene annullata a causa del maltempo, può essere tenuta più tardi, a volte come parte di un doubleheader (due partite in un giorno). A volte questi giochi non sono tenuti di nuovo se non influenzerebbe il posto di entrambe le squadre in classifica (l'elenco delle squadre ordinate dal loro numero di vittorie e perdite).
Le squadre più in alto in classifica dopo questa stagione regolare entrano in una post-stagione di partite di "playoff". Le squadre che sono in parità alla fine della stagione possono giocare un'altra partita per decidere quale squadra (o quali) entrerà nei playoff. Le partite di playoff determinano il campione per ciascuna delle due leghe.
A luglio, ci sono tre giorni in cui le squadre non giocano partite normali, e un gruppo dei migliori giocatori gioca nel "Major League Baseball All-Star Game". Questo periodo è chiamato "All-Star Break", ed è pensato come il punto in cui metà della stagione è finita. Alcune partite all'inizio della stagione regolare sono state giocate in altri paesi, come il Giappone.
C'è una differenza tra le partite giocate nell'American League e quelle giocate nella National League. Le squadre dell'American League giocano con un "battitore designato", un giocatore che batte al posto del lanciatore e non gioca in campo. Nella National League, il lanciatore deve battere insieme agli altri giocatori. Nelle partite giocate da squadre di entrambe le leghe, viene usata la regola con cui gioca di solito la squadra di casa.
Playoffs
Alla fine di ogni stagione, dieci squadre giocano i playoff. Cinque squadre dell'AL e cinque squadre della NL partecipano ai playoff. La squadra della divisione Ovest, Centrale o Est di ogni lega con il maggior numero di vittorie entra nei playoff (una squadra con il miglior record nella sua divisione si dice che abbia "vinto la sua divisione"). Le successive due migliori squadre dell'AL e le successive due migliori squadre della NL entrano anch'esse nei playoff. Sono chiamate squadre "wild card". Il primo turno dei playoff è chiamato "Wild Card Game". Le due squadre "wild card" di ogni lega giocano l'una contro l'altra in uno spareggio di una partita. Il vincitore di ogni partita passa alle Division Series. La squadra con il miglior record in ogni lega gioca il vincitore della partita di Wild Card della sua lega. Il vincitore della divisione con il secondo miglior record gioca contro il vincitore della divisione con il terzo miglior record.
Nelle Division Series, le squadre giocano "al meglio delle 5". Quando una squadra batte l'altra per tre volte, la squadra vincente passa al turno successivo dei playoff. Le squadre che perdono sono fuori dai playoff. Le squadre dell'AL che vincono giocano nelle AL Championship Series. Le squadre della NL che vincono giocano le NL Championship Series. La Championship Series è "al meglio delle 7 partite". Una volta che una squadra batte l'altra quattro volte, la squadra vincente passa al turno successivo dei playoff. Dopo le Championship Series, rimangono solo due squadre.
Serie Mondiale
Queste due squadre si affrontano nelle World Series, che è anche una serie "al meglio delle 7 partite". Il vincitore delle World Series è il campione della lega.