Il regno ittita raggiunse il suo apice durante il regno di Suppiluliuma I (~1350-1322). Il regno di Mitanni, devastato dalla guerra civile, non fu in grado di resistere all'assalto ittita. Suppiluliuma attaccò rapidamente il cuore di Mitanni, catturando e saccheggiando la capitale di Washshuganni. Poi girò verso ovest, riattraversò l'Eufrate e catturò tutti i regni siriani che erano vassalli dei Mitanni, tra cui Aleppo, Mukish, Niya, Qatna, Upi (Upina) e Kadesh. Altri regni come Ugarit e Amurru (un vassallo egiziano) divennero volontariamente stati vassalli degli Ittiti.
Quando le ostilità si riaccesero con Mitanni, Tulipinu, figlio di Suppiluliuma e viceré ad Aleppo, invase Carchemish ma non riuscì a prendere la città. Suppiluliuma si incontrò con suo figlio e poi invase lui stesso la Siria, mettendo sotto assedio la città di Carchemish. Suppiluliuma ruppe l'assedio l'ottavo giorno, installando suo figlio Piyassili come viceré del regno. Con i suoi figli come viceré di Aleppo e Carchemish, Suppiluliuma aveva cementato il suo dominio sulla Siria e messo fine all'impero di Mitanni. Il re Mitanni fu assassinato poco dopo.
Il principe assassinato
Quando Tutankhamon, il faraone egiziano morì, la sua vedova chiese di sposare uno dei figli di Suppiluliuma. Questi accettò e mandò suo figlio Zannanza in Egitto per sposare la regina. Tuttavia, Zannanza fu assassinato durante il viaggio in Egitto. Suppiluliuma era furioso e incolpò il nuovo faraone egiziano Ay della morte del figlio. Un esercito ittita sotto il principe ereditario Arnuwanda invase il territorio egiziano dalla Siria, saccheggiando e facendo molti prigionieri. Questi prigionieri portarono con sé una pestilenza che devastò il regno ittita fino al regno di Mursili e potrebbe aver ucciso lo stesso Suppiluliuma.
Mursili II
Mursili II era giovane e inesperto, ma si dimostrò un re forte. Nei primi anni del suo regno condusse campagne punitive contro diversi regni. In Siria il re Nuhashshi Tette si ribellò e fu raggiunto dalle truppe egiziane. I problemi in Siria continuarono quando i fratelli di Mursili, Tulipinu e Piyassili, morirono entrambi. La perdita dei suoi viceré siriani portò alla ribellione e persino all'invasione di Carchemish da parte dell'Assiria. Lasciando i suoi generali ad occuparsi della Siria e di Haysa, Mursili invase Carchemish e scacciò gli assiri. Più tardi nel suo regno Mursili II fece una campagna contro i Kaska, riconquistando ancora una volta la città santa ittita di Niniveh. Inoltre sconfisse decisamente il re di Tummanna.
