All'inizio, Pompeo disse che avrebbe potuto sconfiggere Cesare e sollevare eserciti semplicemente battendo il piede sul suolo d'Italia, ma nella primavera del 49 a.C., Cesare attraversò il Rubicone e le sue legioni travolsero la penisola. Pompeo abbandonò Roma e portò le sue legioni a sud verso Brundisium. Pompeo intendeva costruire il suo esercito e fare la guerra a est contro Cesare. Né Pompeo né il Senato pensarono di portare con sé l'immenso tesoro, probabilmente pensando che Cesare non avrebbe osato prenderlo per sé. Fu lasciato nel Tempio di Saturno quando Cesare e le sue forze entrarono a Roma.
Appena scampato a Cesare a Brundisium, Pompeo ha attraversato l'Epiro. Lì, durante la campagna di Spagna di Cesare, Pompeo aveva radunato una grande forza in Macedonia, con nove legioni più contingenti degli alleati romani ad est. La sua flotta controllava l'Adriatico. Tuttavia, Cesare riuscì ad attraversare l'Epiro nel novembre del 49 a.C. e conquistò Apollonia.
Pompeo ha combattuto Cesare nella battaglia di Dyrrhachium (48 a.C.), in cui Cesare perse 1000 uomini e Pompeo ne perse 2000. Non riuscendo ad inseguirlo al momento della sconfitta di Cesare, Pompeo gettò via la possibilità di distruggere l'esercito molto più piccolo di Cesare. Come disse lo stesso Cesare: "Oggi il nemico avrebbe vinto, se avesse avuto un comandante che fosse stato un vincitore" (Plutarco, 65 anni).
Secondo Svetonio, fu a questo punto che Cesare disse che "quell'uomo (Pompeo) non sa come vincere una guerra". Con Cesare sulle spalle, i conservatori guidati da Pompeo fuggirono in Grecia. Cesare e Pompeo hanno avuto la loro resa dei conti finale nella battaglia di Farso nel 48 a.C.. I combattimenti furono aspri per entrambe le parti, e sebbene ci si aspettasse che Pompeo vincesse, grazie al vantaggio numerico, le brillanti tattiche e le superiori capacità di combattimento dei veterani di Cesare portarono alla vittoria di Cesare. Pompeo incontrò sua moglie Cornelia e suo figlio Sesto Pompeo sull'isola di Mitilene. Poi si chiese dove andare dopo. Corse in Egitto.
Dopo il suo arrivo in Egitto, il destino di Pompeo fu deciso dai consiglieri del giovane re Tolomeo XIII. Mentre Pompeo aspettava in mare aperto, essi sostennero il costo di offrirgli un rifugio con Cesare già in viaggio verso l'Egitto; l'eunuco del re, Pothinus, vinse. Secondo Plutarco, Cornelia guardò con ansia dalla trireme mentre Pompeo partiva in una piccola imbarcazione con alcuni compagni e si dirigeva verso una festa di benvenuto sulla riva egiziana. Mentre Pompeo scendeva dalla barca, fu pugnalato a morte da uomini che seguivano gli ordini di Pothinus.
Pompeo morì un giorno dopo il suo 59° compleanno. Il suo corpo rimase sulla riva, per essere cremato dal suo fedele freeman Filippo sulle assi marce di un peschereccio. La sua testa e il suo sigillo furono presentati a Cesare, che, secondo Plutarco, piangeva questo insulto alla grandezza del suo ex alleato. Cesare punì i suoi assassini e i loro complici egiziani, mettendo a morte sia Achille che Pothinus. Le ceneri di Pompeo furono infine restituite a Cornelia, che le portò nella sua casa di campagna vicino ad Alba.
Cassio Dio descrive le reazioni di Cesare con scetticismo. Pensa che gli stessi errori di valutazione politica di Pompeo, piuttosto che il tradimento, siano stati la causa della sua caduta. Nel racconto di Appiano sulla guerra civile, Cesare fa seppellire la testa mozzata di Pompeo ad Alessandria, in un terreno riservato a un nuovo tempio della dea Nemesi. Le funzioni divine di Nemesi (~fata) comprendevano la punizione dell'arroganza (orgoglio). Per Plinio, l'umiliazione della fine di Pompeo è in contrasto con la sua testa ritratto sovradimensionata, tempestata di perle e portata in processione durante il suo più grande Trionfo.
