L'Università del Michigan è stata fondata a Detroit nel 1817 come Catholepistemiad, o Università del Michigan, dal governatore e dai giudici del Territorio del Michigan. Ann Arbor aveva messo da parte 40 acri (16 ha) che sperava sarebbero diventati la sede di una nuova capitale dello stato, ma ha dato questo terreno all'università quando Lansing è stata scelta come capitale dello stato. L'università si trasferì ad Ann Arbor nel 1837. I 40 acri originali divennero parte dell'odierno Campus Centrale. Le prime lezioni ad Ann Arbor si tennero nel 1841, con sei matricole e una del secondo anno, tenute da due professori o insegnanti. Undici studenti si sono diplomati nella prima classe nel 1845. Nel 1866, 1.205 studenti andarono alla UM. Le donne furono ammesse per la prima volta nel 1870, facendo dell'UM la prima grande università che permetteva alle donne di andare a scuola. James B. Angell, presidente dell'università dal 1871 al 1909, fece sì che gli insegnamenti della UM includessero materie come l'odontoiatria, l'architettura, l'ingegneria, il governo e la medicina. UM divenne anche la prima università americana ad insegnare in stile seminariale.
Dal 1900 al 1920 furono costruiti molti nuovi edifici nel campus, tra cui edifici per i programmi dentistici e farmaceutici, un edificio per la chimica, un edificio per le scienze naturali, l'Auditorium Hill, grandi edifici per ospedali e biblioteche e due sale residenziali. L'università si è costruita la sua reputazione per la ricerca nel 1920 ricostruendo il College of Engineering e creando un gruppo di 100 industriali, o uomini d'affari, per aiutare a guidare la ricerca. Anche la reputazione di UM come ottima università nazionale iniziò a crescere in questo periodo. L'università divenne un'altra scelta preferita dagli studenti ebrei di New York negli anni '20 e '30, quando le scuole della Ivy League stabilirono un limite al numero di ebrei da ammettere. Per questo motivo, UM si guadagnò il soprannome di "Harvard dell'Ovest", che divenne comunemente preso in giro al contrario dopo che John F. Kennedy si definì "un laureato del Michigan dell'Est, Harvard University" in un discorso.
Durante la Seconda Guerra Mondiale, la ricerca di UM è cresciuta fino a includere progetti della Marina degli Stati Uniti come la ricerca di spolette di prossimità, imbarcazioni per il trasporto pubblico e l'inceppamento dei radar. Nel 1950, 21.000 studenti erano alla UM. Con l'inizio della Guerra Fredda e della corsa allo spazio, la UM ottenne molte sovvenzioni governative per la ricerca e contribuì a creare usi in tempo di pace per l'energia nucleare. Ora, gran parte di questo lavoro, così come la ricerca su altri tipi di energia, è svolto dal Memorial Phoenix Project.
Il 14 ottobre 1960, il candidato alla presidenza John F. Kennedy pubblicò l'idea di quello che divenne il Corpo di pace sui gradini dell'Unione del Michigan. Anche il discorso di Lyndon B. Johnson sul suo programma della Great Society è stato tenuto alla UM. Sempre durante gli anni '60, la UM vide molte proteste da parte di gruppi di studenti. Il 24 marzo 1965, un gruppo di membri della facoltà UM e 3.000 studenti tennero il primo "teach-in" di facoltà della nazione per protestare contro la politica americana nel sud-est asiatico. A causa di una serie di sit-in nel 1966 da parte di Voce - il partito politico del campus degli studenti per una società democratica - l'amministrazione dell'UM proibì i sit-in. Questo portò 1.500 studenti a fare un altro sit-in di un'ora nell'edificio della LSA, che allora ospitava gli uffici amministrativi. L'ex studente dell'UM e importante architetto Alden B. Dow ha progettato l'attuale edificio amministrativo di Fleming, che è stato completato nel 1968. I progetti dell'edificio sono stati disegnati all'inizio degli anni '60, prima che l'attivismo studentesco creasse una preoccupazione per la sicurezza. Tuttavia, le strette finestre del Fleming Building, tutte situate al di sopra del primo piano, e l'esterno simile a un castello, hanno fatto sì che si vociferasse che il campus fosse a prova di sommossa. Dow ha smentito le voci, dicendo che le piccole finestre erano fatte per usare meno energia.
Durante gli anni Settanta, i grandi limiti di budget hanno reso difficile lo sviluppo fisico dell'università; tuttavia, negli anni Ottanta si è assistito a un'impennata dei fondi destinati alla ricerca nel campo delle scienze sociali e fisiche. A quel tempo, il lavoro dell'università nell'Iniziativa di difesa strategica anti-missile e gli investimenti in Sud Africa causarono rabbia nel campus. Durante gli anni Ottanta e Novanta, l'università ha utilizzato molte risorse per aiutare a ricostruire la sua grande area ospedaliera e a migliorare gli edifici accademici del Campus Nord. L'università ha anche reso importanti i computer e le tecnologie informatiche del campus.
