Stagione 1
Lo spettacolo si apre con il suicidio di Mary Alice Young, una casalinga che vive a Wisteria Lane. Dopo di che, Mary Alice narra dei suoi 4 amici: Susan Mayer - una madre divorziata che si innamora del suo nuovo vicino Mike Delfino; Bree Van de Kamp - apparentemente "la casalinga perfetta e la madre perfetta"; Gabrielle Solis - una ex modella che ha sposato un marito ricco, ma ha una relazione con il suo giardiniere adolescente; e Lynette Scavo - che ha 4 figli e suo marito sempre al lavoro. Mentre cercano di essere le migliori madri e casalinghe, cercano di capire perché Mary Alice si è uccisa, e trovano una lettera misteriosa e una cassetta con una registrazione di Mary Alice che dice che il suo vero nome è Angela.
Stagione 2
Nella stagione 2 Betty Applewhite, una nuova vicina di casa vive a Wisteria Lane con i loro due figli Mathew e Caleb, Caleb così sua madre pensa di aver ucciso a Chicago Melanie Foster la ragazza di Mathew - dopo che il narratore racconta che in realtà Mathew uccide Melanie dopo una lotta sarà ucciso dalla SWAT. Nel frattempo, Danielle si innamora di lui e più tardi scappano di casa (prima che lui venga ucciso). Poi il marito di Bree, Rex, sarà ucciso da George Williams, un farmacista, perché lui la ama molto. Lynette decide di lavorare e suo marito Tom deve stare vicino ai loro figli. Alla fine della stagione Lynette segue Tom ad Atlantic City e lì vede che lui ha una relazione con Nora Huntington (Lynette non la conosceva), ma poi Lynette vede che si tratta di una discordia e sono felici insieme. Susan e Mike ora si amano e si sposeranno, ma alla fine Orson Hodge incrocia il suo aiuto. Gabrielle è incinta del suo giardiniere John e Carlos e Gaby decidono di prenderlo in giro. Dopo la caduta dalle scale Gabrielle perde il bambino e decidono di avere una madre surrogata perché Gaby non può più avere un figlio. Il segreto è sempre quello che succede a Chicago quando Melanie muore.
Stagione 3
La stagione 3 si svolge sei mesi dopo la fine della stagione 2. Bree ha iniziato a frequentare Orson Hodge, senza sapere che ha investito Mike Delfino, che stava andando a chiedere a Susan di sposarlo. Lynette si è calmata dopo il fatto che Tom ha un altro figlio, ma si infastidisce quando Nora cerca di essere sempre parte della famiglia, quando lei sente di poter includere solo la figlia di Tom, Kayla. Mike è ancora in coma, 6 mesi dopo essere stato investito da Orson. Gabrielle e Carlos stanno divorziando. Quando Gaby deve prendersi cura di Xiao-Mei, che porta in grembo il figlio di Carlos e Gabrielle, la cosa la fa davvero infuriare, dato che era lei la donna con cui Carlos la tradiva.
Due settimane dopo, Mike si sveglia dal coma. Soffre di amnesia e non ricorda nulla del giorno in cui si è trasferito a Wisteria Lane. Edie è lì quando Mike si sveglia, e dato che è innamorata di Mike gli dice che Susan lo ha trattato come spazzatura e non lo ha mai amato veramente.
