La Smithsonian Institution fu fondata per "l'aumento e la diffusione" della conoscenza da un lascito agli Stati Uniti da parte dello scienziato britannico James Smithson (1765-1829), che non aveva mai visitato gli Stati Uniti. Nel testamento di Smithson, egli dichiarò che se suo nipote, Henry James Hungerford, fosse morto senza eredi, il patrimonio di Smithson sarebbe andato agli Stati Uniti d'America per creare uno "Stabilimento per l'aumento e la diffusione della conoscenza tra gli uomini". Dopo che il nipote morì senza eredi nel 1835, il presidente Andrew Jackson informò il Congresso del lascito, che ammontava a 104.960 sovrane d'oro, o 500.000 dollari (9.235.277 dollari americani nel 2005 dopo l'inflazione).
Otto anni dopo, il Congresso approvò un atto che istituiva la Smithsonian Institution.
Lo Smithsonian Institution Building sul National Mall è conosciuto come "The Castle", perché il suo design è simile a un castello europeo.
Anche se il primo leader dello Smithsonian (chiamato "segretario"), Joseph Henry, voleva che l'istituzione fosse un centro di ricerca scientifica, prima che diventasse il deposito di varie collezioni di Washington e del governo degli Stati Uniti.
Il viaggio della Marina degli Stati Uniti fece il giro del mondo tra il 1838 e il 1842. La United States Exploring Expedition raccolse migliaia di esemplari di animali, erbe, conchiglie, minerali, uccelli tropicali, vasi di acqua marina ed esemplari etnografici del Sud Pacifico. Questi esemplari e manufatti entrarono a far parte delle collezioni dello Smithsonian, così come quelli raccolti dalle indagini militari e civili nel West americano.
