I due personaggi principali che si trovano all'interno delle lettere sono Wormwood, un demone che ha il compito di portare il suo "paziente" lontano dal cristianesimo (o almeno di renderlo un cristiano inutile). Screwtape è lo zio di Wormwood e un demone "alto".
Screwtape
Screwtape, un diavolo e lo zio di Wormwood, aiuta Satana e tutto ciò che rappresenta. Chiama il diavolo nostro Padre. Combatte anche contro tutto ciò che Dio rappresenta, chiamando Dio il Nemico. Il torto per lui è giusto e il giusto per lui è sbagliato. Attraverso questi riferimenti a rovescio, vediamo la tentazione sotto una luce diversa. Poiché Screwtape vede il mondo al contrario, dovremmo sempre porci le domande che l'assenzio non deve mai far fare al paziente, o considerare attentamente le cose che il paziente non deve mai pensare.
Lewis scrive, nella Prefazione, che non percepiva l'Inferno e il "Lowerarchy" come un'esatta antitesi a Dio, che è Buono per se stesso, ma piuttosto ad un "affare completamente cattivo" in cui ogni individuo è fuori per i propri fini. Ne vediamo un esempio nella lettera 23, quando Screwtape rivela la sua vera natura a Wormwood.
Ironicamente, anche se molte delle cose che dice sono biblicamente sbagliate, alcune delle cose che dice sono, secondo la Bibbia, vere. Parla della gloria del cielo quando il paziente viene portato lassù, anche se non capisce perché Dio li dia agli uomini. Ammette a Wormwood di non conoscere abbastanza bene il suo Nemico. Screwtape non riesce a capire l'amore e dice nella Lettera 18 che crede che Dio debba avere un'altra ragione nascosta per salvare gli uomini, dato che tutti sono egoisti e non sanno amare.
Screwtape ha sempre paura che Dio intervenga e fermi le tentazioni di Wormwood. Screwtape dice che quando il paziente prega Dio per un aiuto, Dio arriva sempre, quindi Screwtape ha paura.
All'inizio Screwtape pensa che l'anima del paziente andrà all'inferno. Tuttavia, si arrabbia quando Wormwood fa sempre più errori. Sente che Dio sta "vincendo la battaglia".