Si dice che Alessandro il Grande si sia accampato sul sito di Antiochia e abbia dedicato un altare a Zeus Bottiaeus
Dopo la morte di Alessandro nel 323 a.C., i suoi generali si divisero il territorio che aveva conquistato. Seleuco I Nicatore vinse il territorio della Siria, e fondò quattro "città sorelle" nella Siria nord-occidentale - Antiochia, Seleucia Pieria, Apamea e Laodicea sul mare. Sebbene Seleucia Pieria fosse all'inizio la capitale seleucide nella Siria nord-occidentale, Antiochia la superò presto per diventare la capitale siriana.
La città originale di Seleuco fu progettata a imitazione della pianta di Alessandria dall'architetto Xenario. La nuova città fu popolata da un mix di coloni locali, ateniesi portati dalla vicina città di Antigonia, macedoni ed ebrei (ai quali fu dato pieno status fin dall'inizio). La popolazione libera totale di Antiochia alla sua fondazione è stata stimata tra 17.000 e 25.000, senza includere gli schiavi e i coloni nativi. Durante il tardo periodo ellenistico e il primo periodo romano, la popolazione raggiunse il suo picco di oltre 500.000 abitanti (le stime variano da 400.000 a 600.000) ed era la terza città più grande del mondo dopo Roma e Alessandria. Nel IV secolo, la popolazione in declino di Antiochia era di circa 200.000 secondo il Crisostomo, una cifra che ancora una volta non include gli schiavi.
Antiochia divenne la capitale e la città di corte dell'impero seleucide occidentale sotto Antioco I, mentre la sua controparte a est era Seleucia sul Tigri.
I romani sentivano ed esprimevano un disprezzo sconfinato per l'ibrido antiocheno; ma i loro imperatori favorirono la città fin dall'inizio, vedendo in essa una capitale più adatta per la parte orientale dell'impero di quanto potesse mai essere Alessandria, a causa della posizione isolata dell'Egitto. In una certa misura cercarono di farne una Roma orientale. L'interesse principale di Antiochia sotto l'impero sta nella sua relazione con il cristianesimo.
Evangelizzata forse da Pietro, secondo la tradizione su cui il patriarcato antiocheno poggia ancora la sua pretesa di primato (cfr. Atti xi.), e certamente da Barnaba e Paolo, che qui predicò la sua prima predica cristiana in una sinagoga, i suoi convertiti furono i primi ad essere chiamati cristiani (Atti 11:26).
Nel 638, durante il regno dell'imperatore bizantino Eraclio, Antiochia fu conquistata dagli arabi musulmani durante la battaglia del Ponte di Ferro, e divenne nota in arabo come أنطاكيّة Antākiyyah.
Negli ultimi anni, ciò che rimane della città romana e tardo antica ha subito gravi danni a causa della costruzione legata all'espansione di Antakya. Negli anni '60, l'ultimo ponte romano sopravvissuto è stato demolito per far posto a un moderno ponte a due corsie. Il bordo settentrionale di Antakya è cresciuto rapidamente negli ultimi anni, e questa costruzione ha iniziato a esporre grandi porzioni della città antica, che sono spesso rase al suolo e raramente protette dal museo locale.
