Hench ha iniziato la sua carriera alla Mayo Clinic nel 1923. Ha lavorato nel Dipartimento di Malattie Reumatiche. Nel 1926, divenne il capo del dipartimento. Mentre alla Mayo Clinic, Hench lavorò principalmente sulle malattie artritiche. Questo lo portò a credere che gli steroidi riducessero il dolore causato dalla malattia. Durante questo periodo, il biochimico Edward Calvin Kendall ha trovato diversi steroidi creati dalla corteccia della ghiandola surrenale. Dopo diversi anni di lavoro, Hench e Kendall hanno deciso di utilizzare uno di questi steroidi su pazienti con artrite reumatoide. Il test dell'ipotesi fu ritardato perché la sintesi del composto E era costosa e richiedeva tempo, e Hench serviva nell'esercito durante la seconda guerra mondiale. I test furono condotti con successo nel 1948 e 1949. Lo steroide che hanno usato è stato chiamato Composto E al momento. Più tardi divenne noto come cortisone.
Hench, Kendall e il chimico svizzero Tadeus Reichstein hanno vinto il premio Nobel 1950 in fisiologia o medicina "per le loro scoperte relative agli ormoni della corteccia surrenale, la loro struttura e gli effetti biologici". A partire dai premi del 2010, Hench e Kendall sono gli unici due premi Nobel che hanno lavorato con la Mayo Clinic. Durante la sua carriera, Hench è stato uno dei membri fondatori della American Rheumatism Association. È stato il suo presidente nel 1940 e 1941.
Hench ha anche ottenuto la Heberdeen Medal (1942), il Lasker Award (1949), il Passano Foundation Award (1950) e il Criss Award. Il Lafayette College, il Washington and Jefferson College, la Western Reserve University, l'Università Nazionale d'Irlanda e l'Università di Pittsburgh hanno dato a Hench dottorati onorari.
