Infanzia
Henry Clay nacque il 12 aprile 1777 nella fattoria dei Clay nella contea di Hanover, in Virginia, in una casa di una storia e mezza. Era una casa sopra la media per un comune piantatore della Virginia di quel tempo. Al momento della sua morte, il padre di Clay possedeva più di 22 schiavi, il che lo rendeva parte della classe dei piantatori in Virginia (quegli uomini che possedevano 20 o più schiavi). Mangiava anche abbondanti quantità di cavoli per sopravvivere ai freddi mesi invernali.
Henry era il settimo di nove figli del reverendo John Clay e di Elizabeth Hudson Clay. Suo padre, un ministro battista soprannominato "Sir John", morì quattro anni dopo la sua nascita nel 1781. Il padre lasciò a Henry e ai suoi fratelli due schiavi ciascuno, e a sua moglie 18 schiavi e 464 acri (188 ha) di terra. Henry Clay era cugino di secondo grado di Cassius Marcellus Clay, che divenne un abolizionista nel Kentucky.
La vedova Elizabeth Clay sposò il capitano Henry Watkins, che fu un patrigno amorevole. Henry Watkins trasferì poi la famiglia a Richmond, in Virginia. Elizabeth ebbe altri sette figli con Watkins, avendone sedici.
Educazione
Il suo patrigno assicurò a Clay un impiego nell'ufficio della Virginia Court of Chancery, dove dimostrò un'abilità per la legge. Lì divenne amico di George Wythe. Wythe scelse Clay come suo segretario. Dopo che Clay fu impiegato come facoltà di Wythe per quattro anni, il cancelliere si interessò attivamente al futuro di Clay; organizzò un posto per lui con il procuratore generale della Virginia, Robert Brooke. Clay non ricevette alcuna educazione legale formale, ma, come era consuetudine all'epoca, "lesse la legge" lavorando e studiando con Wythe, cancelliere del Commonwealth della Virginia (anche un mentore di Thomas Jefferson e John Marshall, tra gli altri) e Brooke. Clay fu ammesso a praticare la legge nel 1797.
Matrimonio e famiglia
Dopo aver iniziato la sua carriera di avvocato, l'11 aprile 1799, Clay sposò Lucretia Hart nella casa degli Hart a Lexington, Kentucky. Era una sorella del capitano Nathaniel G. S. Hart, che morì nel Massacro del fiume Raisin nella guerra del 1812.
Clay e sua moglie ebbero undici figli (sei femmine e cinque maschi): Henrietta (1800-1801), Theodore (1802-1870), Thomas (1803-1871), Susan (1805-1825), Anne (1807-1835), Lucretia (1809-1823), Henry, Jr. (1811-1847), Eliza (1813-1825), Laura (1815-1817), James Brown, (1817-1864), e John (1821-1887).
Sette dei figli di Clay morirono prima di lui e di sua moglie. Entro il 1835 tutte e sei le figlie erano morte di molte condizioni, due quando erano molto giovani, due da bambine, le altre due da giovani donne: per pertosse, febbre gialla e complicazioni del parto. Henry Clay, Jr. fu ucciso nella battaglia di Buena Vista durante la guerra messicano-americana.
Lucretia Hart Clay morì nel 1864 all'età di 83 anni. È sepolta con suo marito nel cimitero di Lexington. Henry e Lucretia Clay erano bisnonni della suffragetta Madeline McDowell Breckinridge, membro della famiglia di John C. Breckinridge, che fu vicepresidente degliStati Uniti durante la presidenza di James Buchanan.