Le principali autostrade interstatali sono le principali autostrade interstatali degli Stati Uniti e hanno un numero di percorso a una o due cifre. I numeri di percorso pari (0, 2, 4, 6 o 8) sono indicati per le rotte est/ovest, con i percorsi numerati più piccoli a sud (I-10) e quelli più grandi a nord (I-90). Allo stesso modo, i numeri dispari (1, 3, 5, 7, o 9) sono indicati per le rotte nord/sud, con le rotte più piccole numerate a ovest (I-5) e le rotte più grandi numerate a est (I-95).

Ci sono cinque serie di numeri che vengono utilizzati più di una volta in tutto il sistema; le autostrade i cui numeri vengono utilizzati più di una volta sono separate da grandi distanze per evitare confusione. Di seguito, queste sono rese separate l'una dall'altra da Ovest e da Est.

Gli Interstatali a tre cifre sono interstatali a sperone o ad anello che di solito si trovano nelle grandi città e nelle aree al di fuori delle città. Le ultime due cifre di un'Interstatale a tre cifre sono sempre il numero del percorso a cui si riferisce. Se la prima cifra è dispari (1, 3, 5, 7 o 9), l'Interstatale è di solito un percorso ad anello, mentre se la prima cifra è pari (2, 4, 6, 8 o 0), l'Interstatale è di solito un percorso ad anello.