Ha assunto il ruolo di First Lady degli Stati Uniti il 20 gennaio 2017. Ha continuato a vivere a New York City nella Trump Tower con suo figlio, Barron, fino alla fine del suo anno scolastico 2016-2017 alla Columbia Grammar & Preparatory School. Si sono trasferiti alla Casa Bianca a Washington,D.C. l'11 giugno 2017.
Il primo evento della Casa Bianca che ha ospitato è stato un pranzo per la Giornata internazionale della donna l'8 marzo 2017. Ha parlato a un pubblico di donne della sua vita di immigrata, e di lavorare per la parità di genere sia all'interno che all'estero, notando il ruolo dell'istruzione come strumento contro la disuguaglianza di genere.
Il 30 gennaio 2018, la sera del discorso sullo Stato dell'Unione, ha rotto con la tradizione viaggiando in un'auto separata nel corteo presidenziale con i suoi ospiti, piuttosto che viaggiare con suo marito nella limousine presidenziale.
Il 13 marzo 2018, Melania Trump ha programmato un incontro del 20 marzo con i dirigenti politici delle aziende tecnologiche, tra cui Amazon, Facebook, Google, Snap e Twitter, per affrontare le molestie online e la sicurezza su internet, con particolare attenzione a come questi problemi influenzano i bambini.
Il 21 aprile 2018, Trump ha partecipato al funerale dell'ex first lady BarbaraBush. Trump ha organizzato la presenza di due collaboratori della residenza privata della Casa Bianca che erano stati vicini a Bush.
Vogue ha paragonato il guardaroba di Trump come First Lady a quello di Jackie Kennedy e Nancy Reagan, notando che preferisce "pezzi fortemente sartoriali" in colori audaci e indossa quasi esclusivamente designer di fascia alta.
Nel maggio 2018, Trump si è sottoposto con successo a un intervento ai reni al Walter Reed National Military Medical Center di Bethesda, nel Maryland.
