L'Adorazione dei Magi per Santa Maria Novella, ca1476, contiene i ritratti di Cosimo de' Medici ("il più bello di tutti quelli che sono ora esistenti per la sua vita e il suo vigore"), di suo nipote Giuliano de' Medici, e del figlio di Cosimo, Giovanni, sono stati descritti effusivamente dal Vasari:
"La bellezza delle teste in questa scena è indescrivibile, i loro atteggiamenti sono tutti diversi, alcuni a faccia intera, alcuni di profilo, alcuni di tre quarti, alcuni piegati e in vari altri modi, mentre le espressioni degli assistenti, sia giovani che vecchi, sono molto varie, mostrando la perfetta padronanza dell'artista della sua professione. Sandro mostra inoltre chiaramente la distinzione tra le suite di ciascuno dei re. È un'opera meravigliosa per colore, disegno e composizione".
Nel 1481, papa Sisto IV convocò lui e importanti artisti fiorentini e umbri che erano stati chiamati ad affrescare le pareti della CappellaSistina. Il programma iconologico era la supremazia del Papato. Il contributo di Sandro ebbe un moderato successo. Tornò a Firenze, e "essendo di animo sofistico, vi scrisse un commento a una parte di Dante e illustrò l'Inferno che stampò, spendendovi molto tempo, e questa astensione dal lavoro gli procurò gravi disturbi nella vita". Così Vasari caratterizzò il primo Dante stampato (1481) con le decorazioni di Botticelli; non poteva immaginare che la nuova arte della stampa potesse occupare un artista. Per quanto riguarda il soggetto, quando Fra Girolamo Savonarola cominciò a predicare il fuoco dell'inferno e la dannazione, il suscettibile Sandro Botticelli divenne uno dei suoi aderenti, un piagnone lasciò la pittura come una vanità mondana, bruciò gran parte dei suoi primi lavori, cadde in povertà come risultato, e sarebbe morto di fame se non fosse stato per il tenero sostegno dei suoi ex patroni.