La città prese il nome dalla parola dei nativi americani per il fiume Kaskaskia. Il sito di Kaskaskia era stato un villaggio di nativi americani per migliaia di anni. Nel 1703 i missionari gesuiti francesi iniziarono una missione. Volevano cambiare la religione degli Illini (nativi americani) al cattolicesimo. La prima chiesa di pietra fu costruita nel 1714. I francesi avevano anche un posto di commercio di pellicce nel villaggio. I coloni francesi vennero per coltivare e estrarre il piombo sul lato Missouri del fiume. Nel 1718 Kaskaskia divenne la capitale dell'Alta Louisiana e fu costruito un forte, Fort de Chartres. Fin dall'inizio, Kaskaskia fu un insediamento franco-indiano, con pochi uomini francesi e molti Illinois e altri nativi americani. Nel 1707, la popolazione era di circa 2.200 persone. La maggior parte erano Illinois, che vivevano un po' separati dagli europei. Dai francesi, dai nativi americani e dai loro discendenti di razza mista a Kaskaskia vennero i voyageurs e i coureurs des bois. Essi esploravano e cacciavano nel paese del fiume Missouri. I francesi volevano commerciare con tutte le tribù delle praterie e con la colonia spagnola del Nuovo Messico. Questa idea fece inorridire gli spagnoli. L'esploratore Claude Charles Du Tisne stabilì relazioni commerciali con gli indiani delle praterie nel 1719.
Il re Luigi XV mandò una campana a Kaskaskia nel 1741 per la sua chiesa. Durante la dominazione francese, Kaskaskaskia e gli altri insediamenti agricoli nel Paese dell'Illinois erano importanti per rifornire la Bassa Louisiana, specialmente New Orleans, con grano e mais. I contadini mandavano tonnellate di farina a sud nel corso degli anni. Queste colture di base non potevano crescere nel clima della Louisiana.
Nel 1733, i francesi costruirono Fort Kaskaskia. Gli inglesi distrussero il forte nel 1763 durante la guerra franco-indiana. Dopo la guerra la Francia rinunciò al territorio ad est del fiume. Molti francofoni di Kaskaskia e di altre città coloniali si trasferirono a ovest del Mississippi negli insediamenti della Louisiana superiore, controllati dagli spagnoli, di Ste. Genevieve, St. Louis e altre aree.
Il 4 luglio 1778, durante la rivoluzione americana, la città fu catturata da George Rogers Clark e la sua forza di 200 uomini tra cui il capitano Leonard Helm. Fu una delle battaglie più occidentali della Rivoluzione. La parrocchia suonò la campana della chiesa per celebrare, che da allora è stata chiamata la "campana della libertà". La campana si trova in un edificio di mattoni vicino alla Chiesa dell'Immacolata Concezione. La chiesa di mattoni fu costruita nel 1843 in stile francese squadrato.
Come centro dell'economia regionale, Kaskaskia fu la capitale del Territorio dell'Illinois dal 1809 fino a quando l'Illinois divenne uno stato nel 1818. Zaskaskia continuò ad essere la capitale dello stato fino al 1819. Il suo picco di popolazione era di circa 7.000 persone prima che la capitale si trasferisse nel 1819 a Vandalia. Anche se l'introduzione dei battelli a vapore sul fiume Mississippi aiutò le economie delle città fluviali nel XIX secolo, il loro uso ebbe anche effetti ambientali devastanti. La perdita di alberi (Deforestazione) lungo le rive del fiume fu causata dal taglio degli alberi da parte degli equipaggi dei battelli a vapore per alimentare i fuochi dei motori. Le rive del fiume divennero instabili e crollarono nell'acqua.
All'inizio, la città aveva un buon sito dove i fiumi Kaskaskia e Mississippi si univano. Ma da St. Louis alla confluenza del fiume Ohio, il Mississippi divenne più largo e poco profondo, con inondazioni più gravi. Gran parte di Kaskaskia e di altre città coloniali francesi sono state perse a causa delle inondazioni e dell'erosione. Dopo la grande inondazione del 1844, Kaskaskaskia fu ricostruita a sud. Il sito originale divenne un'isola, circondata dal fiume Mississippi. L'inondazione del 1881 distrusse la città originale, e il Mississippi si spostò nel canale del fiume Kaskaskia, passando ad est invece che ad ovest della città. Parti della città furono ricostruite nella nuova area.
Mentre il Mississippi continuava a scorrere nel suo nuovo letto, la terra fu depositata in modo che il villaggio divenne fisicamente attaccato alla riva ovest del fiume, che si trova nello stato del Missouri. Ora un bayou, il vecchio letto del fiume, è regolarmente allagato. Ha un ponte che lo attraversa. Nel 1893, la gente della città trasferì e ricostruì la chiesa dell'Immacolata Concezione sull'isola di Kaskaskia.
Nel 1950 solo 112 persone vivevano a Kaskaskia. Nel 1970 la popolazione era scesa a 79, e continuò a scendere a 33 nel 1980. La città fu inondata con nove piedi d'acqua dalla Grande Inondazione del 1993, che raggiunse i tetti degli edifici. Nel 2000, con solo nove residenti, Kaskaskia era quasi una città fantasma e la comunità incorporata meno popolosa dello Stato dell'Illinois.
