Mosca, 1924. Dopo una giornata terribile, un cane randagio pensa alla sua sfortuna di vivere per le strade di Mosca. Poi, con sua sorpresa, il chirurgo di successo Filip Filippovich Preobrazhensky arriva e offre al cane un pezzo di salsiccia. Felicissimo, il cane segue Filip nel suo appartamento, dove gli viene dato un nome da cane di serie, Sharik.
Nella casa, Sharik conosce la famiglia del dottor Preobrazhensky, che comprende il dottor Bormenthal, studente e protetto del professore, e due donne della servitù. Nonostante il vocale anticomunismo del professore, il suo frequente trattamento medico dei leader del partito lo rende intoccabile. Si rifiuta di ridurre le dimensioni del suo appartamento di sette stanze e tratta con disprezzo i bolscevichi del comitato per gli alloggi. Impressionato dal suo nuovo padrone, Sharik scivola facilmente nel ruolo di "cane di un gentiluomo".
Dopo che la salute di Sharik migliora, il professore si prepara ad operarlo. Sharik viene trascinato per la collottola nel laboratorio. Lì, viene sedato e inizia l'operazione. Mentre Bormenthal assiste, il professore gli dà una ghiandola pituitaria umana e testicoli umani.
Durante le settimane successive all'operazione, la famiglia è stupita quando Sharik inizia a trasformarsi in un umano incredibilmente trasandato. In seguito, il professore e Bormenthal tentano pazientemente di insegnare a Sharikov l'etichetta di base. Invece, Sharikov deride l'idea delle buone maniere come reliquie dello zarismo. Insiste che è meglio comportarsi, come dice lui, "naturalmente". Come risultato, Sharikov impreca di fronte alle donne, si rifiuta di radersi e si veste come uno sciattone.
Nel frattempo, Sharikov trasforma la vita del professore in un inferno. Viene sorpreso mentre tenta di violentare una delle domestiche. Infuriato, Bormenthal picchia Sharikov e lo costringe a scusarsi. Infuriato, Sharikov lascia l'appartamento e rimane via per diversi giorni.
Più tardi, Bormenthal implora il professore per il permesso di dosare Sharikov con l'arsenico, chiamandolo un uomo con "il cuore di un cane". Il professore è inorridito e ordina a Bormenthal di non "calunniare il cane". Spiega che le parti del corpo umano, provenienti da un ubriaco, sono responsabili di tutti i difetti di Sharikov. Bormenthal suggerisce allora di rifare l'operazione, usando il corpo di un genio. Ancora una volta il professore si rifiuta, spiegando che l'operazione era destinata a migliorare la razza umana. Rompendo con le sue precedenti convinzioni, il professore ammette che qualsiasi contadina potrebbe dare alla luce un genio e che l'eugenetica è una perdita di tempo. In conclusione, il professore si rifiuta di permettere l'omicidio di Sharikov o di annullare l'operazione, che potrebbe facilmente uccidere anche lui.
Poco dopo, Sharikov ritorna, spiegando che gli è stato concesso un lavoro dallo Stato sovietico. Ora trascorre la sua giornata di lavoro strangolando gatti vagabondi, la cui pelliccia è usata per imitare quella degli scoiattoli. Poco dopo Sharikov porta a casa una collega donna, che presenta al professore come sua nuova moglie di diritto.
Invece di dargli la loro stanza, come Sharikov chiede, il professore prende la donna da parte e spiega che Sharikov è il prodotto di un esperimento di laboratorio andato terribilmente male. La donna, che aveva creduto che Sharikov fosse un veterano dell'Armata Rossa ferito durante la guerra civile russa, lascia l'appartamento in lacrime. Irritato dall'odio, Sharikov minaccia di licenziarla. Di nuovo Bormenthal picchia Sharikov e gli fa promettere di non fare nulla del genere.
Il giorno seguente, un alto funzionario del partito arriva e dice al professore che Sharikov lo ha denunciato alla polizia segreta, la Cheka. Spiegando che non gli succederà nulla a causa della sfiducia dello Stato nei confronti di Sharikov, il funzionario del partito se ne va. Quando Sharikov ritorna, il professore e Bormenthal gli ordinano di lasciare definitivamente l'appartamento. Sharikov si rifiuta ed estrae un revolver. Infuriati, il professore e Bormenthal gli piombano addosso.
Quella notte, un silenzio inquietante regna nell'appartamento e le luci vengono lasciate accese per molte ore dopo l'ora di andare a letto. Nei giorni seguenti, il professore e Bormenthal sembrano molto più rilassati che in qualsiasi momento prima dell'arrivo di Sharikov. Alla fine, la polizia arriva con un mandato di perquisizione. Chiedono di vedere Sharikov. Non intimidito, il professore ordina a Bormenthal di convocare Sharikov, che si sta lentamente trasformando di nuovo in un cane. Il professore spiega il cambiamento come un fenomeno naturale, anche se è ovvio per il lettore che in realtà lui e Bormenthal hanno semplicemente eseguito l'operazione inversa. La polizia parte.
In seguito, il completamente canino Sharik riprende beatamente il suo status di cane da compagnia. Tuttavia, è presto terrorizzato nel vedere il professore portare a casa un cervello umano e rimuovere la ghiandola pituitaria...
