Epatite C

L'epatite C causa sintomi acuti (sintomi che iniziano rapidamente o che durano solo poco tempo) in appena il 15% delle persone con la malattia. Più spesso le persone infette presentano sintomi lievi (non gravi) e vaghi (non molto specifici), come un calo dell'appetito (non voglia di mangiare), stanchezza (stanchezza), nausea (voglia di vomitare), dolori ai muscoli o alle articolazioni e perdita di peso. Ogni tanto, una persona infetta può avere l'itterizia (quando la pelle di una persona diventa gialla, segno che il suo fegato non funziona bene). Se non viene trattata, l'epatite C scompare da sola nel 10-50% delle persone infette (da 1 a 5 su 10). Questo accade più spesso nelle giovani donne che nelle altre persone infette.

Infezione cronica

L'ottanta per cento (o 8 su 10) delle persone esposte al virus dell'epatite C contrae un'infezione cronica (che non migliora e dura a lungo). La maggior parte sperimenta pochissimi o nessun sintomo durante i primi decenni dell'infezione, anche se l'epatite C cronica può causare stanchezza (sensazione di stanchezza). Ma nelle persone che sono state infettate per molti anni, l'epatite C può causare gravi problemi, come la cirrosi e il cancro al fegato. L'epatite C porta alla cirrosi nel 10-30% (tra 10 e 30 su 100) delle persone che sono state infettate per 30 anni. Le persone affette da epatite C hanno maggiori probabilità di contrarre la cirrosi se sono uomini, se sono alcolizzati o se hanno anche l'epatite B o l'HIV. La cirrosi può causare gravi problemi da sola, ma rende anche più probabile l'insorgenza di altre gravi malattie. Per esempio, le persone che si ammalano di cirrosi hanno venti volte più probabilità di ammalarsi di cancro al fegato (circa 1-3% ogni anno). Le persone affette da epatite C che sono alcolizzate hanno ancora più probabilità - 100 volte più probabilità di ammalarsi di cancro al fegato. Tra le persone in generale, il 27% di tutti i casi di cirrosi, e il 25% di tutti i casi di cancro al fegato, sono causati dall'epatite C.

La cirrosi epatica può causare molti sintomi diversi. Alcuni di questi sintomi sono la pressione alta nelle vene che viaggiano verso il fegato; un accumulo di liquido nell'addome, chiamato ascite; facile formazione di lividi o emorragie; vene che diventano più grandi del normale, soprattutto nello stomaco e nell'esofago; ittero (un ingiallimento della pelle); e danni cerebrali.

Effetti al di fuori del fegato

L'epatite C può anche causare alcuni rari problemi (problemi che non si verificano molto spesso), che colpiscono parti del corpo al di fuori del fegato. Un raro problema che l'epatite C può causare è la sindrome di Sjögren, un disturbo autoimmune (o un disturbo in cui il sistema di difesa dell'organismo attacca se stesso). L'epatite C può anche causare un numero di piastrine inferiore al normale (la parte del sangue che causa la coagulazione del sangue; senza un numero sufficiente di piastrine, una persona può avere problemi di sanguinamento, o può iniziare a sanguinare e non essere in grado di fermarsi. Altri rari problemi che l'epatite C può causare sono le malattie croniche (di lunga durata) della pelle, il linfoma non Hodgkin (un tipo di cancro) e il diabete (quando il corpo di una persona non produce o non utilizza abbastanza insulina, un ormone importante che controlla il livello di zucchero nel sangue).

L'epatite C è causata dal virus dell'epatite C (HCV). Nel sistema scientifico che nomina e organizza i virus, il virus dell'epatite C fa parte del genere hepacivirus della famiglia Flaviviridae. Esistono sette tipi principali di HCV, chiamati "genotipi". Negli Stati Uniti, il primo genotipo dell'HCV causa il 70% di tutti i casi di epatite C (o 7 su 10); il secondo genotipo causa il 20% (o 2 su 10); e ciascuno degli altri genotipi causa l'1% (o 1 su 100). Il primo genotipo Thr è anche il più comune in Sud America e in Europa.

Trasmissione

Nel mondo sviluppato, il modo più comune in cui le persone si ammalano di epatite C è attraverso l'uso di droghe per via endovenosa (sparando droga in una vena, usando un ago già usato da una persona che ha l'epatite C). Nei paesi in via di sviluppo, la maggior parte delle persone contrae l'epatite C attraverso trasfusioni di sangue (ricevendo sangue prelevato da una persona affetta da epatite C) o ricevendo cure mediche con strumenti non sufficientemente puliti dopo essere stati usati su una persona affetta da epatite C. Nel 20% di tutti i casi di epatite C (o 1 caso su 5), non si sa cosa abbia causato l'infezione, ma si pensa che molti di questi casi siano stati causati dall'uso di droghe per via endovenosa.

Uso di droghe per via endovenosa

In molte parti del mondo, l'uso di droghe per via endovenosa (per via endovenosa) (sparare droghe in vena con un ago) è un importante fattore di rischio per l'epatite C (il che significa che rende le persone più propense a contrarre la malattia). Uno studio che ha esaminato 77 paesi ha mostrato che in 25 di questi paesi (compresi gli Stati Uniti), tra il 60% e l'80% (o da 6 a 8 su 10) di tutti i consumatori di droghe per via endovenosa aveva l'epatite C. e la Cina. In dodici dei paesi dello studio, più dell'80% di tutti i consumatori di droghe per via endovenosa aveva l'epatite C. In tutto il mondo, si pensa che ben dieci milioni di consumatori di droghe per via endovenosa abbiano l'epatite C; i totali più alti sono in Cina (1,6 milioni), negli Stati Uniti (1,5 milioni) e in Russia (1,3 milioni). Gli studi hanno anche dimostrato che nei luoghi dove c'è un alto numero di consumatori di droghe per via endovenosa, le persone hanno più probabilità di avere l'epatite C. Per esempio, i prigionieri negli Stati Uniti hanno da dieci a venti volte più probabilità di avere l'epatite C rispetto alla popolazione generale (persone in generale).

Esposizione sanitaria

Le persone sono a rischio di contrarre l'epatite C se ricevono trasfusioni di sangue (quando una persona riceve sangue da un'altra persona), prodotti sanguigni (che contengono sangue o parti di sangue), o trapianti di organi (quando una persona che ha bisogno di un nuovo organo riceve un organo da un'altra persona), se queste cose non sono state sottoposte a screening (o test) per il virus dell'epatite C. Negli Stati Uniti, dal 1992 esiste uno screening universale - il che significa che tutto il sangue e gli organi vengono analizzati prima di essere somministrati a un'altra persona -. Prima di allora, circa una persona su 200 unità di sangue era portatrice del virus dell'epatite C; dal 1992, solo una su 10.000 a 10.000.000.000 di unità di sangue è portatrice del virus. Il motivo per cui il rischio è ancora basso, anziché nullo, è che il sangue di una persona non risulta positivo al virus dell'epatite C fino a circa 11-70 giorni dopo aver contratto la malattia. Quindi, di tanto in tanto, i test di screening potrebbero non rilevare l'infezione di una persona se questa ha contratto l'epatite C meno di 11-70 giorni prima di donare il sangue. Anche se lo screening dell'epatite C funziona molto bene, alcuni paesi non effettuano ancora lo screening delle donazioni di sangue e di organi per la malattia a causa del costo.

A volte, un operatore sanitario si blocca accidentalmente con un ago usato su una persona affetta da epatite C. Se ciò accade, l'operatore sanitario ha una piccola possibilità - circa l'1,8% - di contrarre l'infezione. È anche possibile che il virus dell'epatite C si diffonda se il muco di una persona infetta tocca il sangue di un'altra persona; tuttavia, il rischio che ciò accada è basso. Il virus non può diffondersi se il muco di una persona infetta tocca la pelle intatta di un'altra persona (pelle intera e non danneggiata, senza ferite).

L'epatite C può anche essere trasmessa (o diffusa) attraverso apparecchiature ospedaliere che non sono state pulite a sufficienza dopo essere state usate su una persona infetta. L'epatite C può essere trasmessa (o diffusa) attraverso aghi, siringhe e fiale di farmaci (o contenitori) che vengono riutilizzati; attraverso sacche per infusione (che vengono utilizzate per pompare i farmaci nel corpo di una persona; e attraverso attrezzature chirurgiche non sterili (o pulite e prive di germi). In Egitto, che ha il più alto tasso di infezione al mondo, le strutture mediche e dentistiche con scarsi standard di cura e pulizia sono la ragione più comune per cui l'epatite C si diffonde.

Rapporti sessuali

Gli scienziati non sanno se l'epatite C può essere trasmessa (o diffusa) attraverso il sesso. L'epatite C è più probabile nelle persone che hanno un'attività sessuale ad alto rischio (azioni sessuali che li rendono molto più propensi a contrarre l'epatite C). Tuttavia, non si sa se ciò sia dovuto al comportamento sessuale di queste persone o perché queste persone fanno uso di droghe per via endovenosa. Non sembra esserci alcun rischio che l'epatite C possa essere diffusa attraverso il contatto sessuale tra una coppia eterosessuale (un uomo e una donna; comunemente chiamata "coppia eterosessuale") se nessuna delle due persone fa sesso con qualcun altro. Sembra esserci un rischio di diffusione dell'epatite C se una persona ha già un'infezionesessualmente trasmissibile, come l'HIV o l'ulcerazione dei genitali; o se due persone fanno sesso in un modo che provoca ferite al rivestimento del canale anale (come la penetrazione anale - una persona che infila il pene nell'ano di un'altra persona). Il governo degli Stati Uniti dice che la maggior parte delle persone hanno bisogno di usare il preservativo per proteggersi dall'epatite C solo se hanno più di un partner sessuale.

Piercing per il corpo

Le persone che si fanno tatuare hanno circa due o tre volte più probabilità di contrarre l'epatite C. Questo può essere dovuto a strumenti che non sono sterili (non puliti o privi di germi), o perché i coloranti usati per tatuarsi sono contaminati (il virus dell'epatite C è entrato dentro di loro).

I tatuaggi o i piercing che sono stati fatti prima della metà degli anni '80 o da persone che non sono professionisti (non esperti) sono particolarmente propensi a diffondere l'epatite C, poiché è più probabile che abbiano usato strumenti non sterili. Tatuaggi più grandi sembrano anche mettere una persona più a rischio di ottenere l'epatite C. Il rischio di ottenere l'epatite C è molto alto nelle prigioni; negli Stati Uniti, quasi la metà di tutti i detenuti condividono strumenti di tatuaggio che non sono sterili. Tuttavia, se un tatuaggio viene fatto in un luogo di lavoro autorizzato (che deve seguire le regole sulla pulizia degli strumenti e sulla prevenzione della diffusione delle malattie), non c'è quasi nessun rischio di contrarre l'epatite C dal tatuaggio.

Contatto con il sangue

Poiché l'epatite C si diffonde attraverso il contatto tra sangue e sangue, gli strumenti di cura personale che entrano in contatto con il sangue - come rasoi, spazzolini da denti e attrezzature per manicure o pedicure o qualsiasi altro tipo di contatto tra sangue e sangue - possono diffondere la malattia se vengono condivisi. Per prevenire la diffusione dell'epatite C, le persone dovrebbero fare attenzione a tagli, piaghe o qualsiasi altra cosa che provochi emorragie. L'epatite C non si diffonde attraverso il contatto casuale, come abbracci, baci, o la condivisione di utensili per mangiare o cucinare.

Trasmissione da madre a figlio

Anche se questo non accade molto spesso, una donna incinta che ha l'epatite C può dare la malattia al suo bambino quando nasce, o al feto mentre è incinta. Questo accade in meno del 10% di tutte le gravidanze (meno di 1 gravidanza su 10). Se una donna incinta è affetta da epatite C, non si può fare nulla per ridurre le probabilità che il bambino sia colpito da questa malattia. Se la donna è in travaglio (il processo di parto) per un lungo periodo di tempo, c'è più probabilità che il bambino si infetti durante il parto. L'allattamento al seno non sembra diffondere la malattia. Tuttavia, i medici dicono che una madre infetta non dovrebbe allattare al seno se i suoi capezzoli sono fessurati e sanguinano, o se le sue cariche virali (la quantità di virus dell'epatite C nel sangue) sono elevate.

Ci sono alcuni test diversi che possono diagnosticare l'epatite C (o dire con certezza che una persona ha la malattia). Questi test sono chiamati anticorpi anti-HCV, ELISA, Western blot e test quantitativi dell'HCV RNA. Una tecnica chiamata reazione a catena della polimerasi (PCR) può mostrare che una persona ha l'RNA del virus dell'epatite C (parte del progetto genetico del virus) da una a due settimane dopo l'infezione. I test che cercano gli anticorpi dell'epatite C (che l'organismo fa per combattere la malattia) non possono essere fatti rapidamente dopo l'infezione, perché gli anticorpi possono richiedere molto più tempo per formarsi e presentarsi.

Una persona ha l'epatite C cronica se è stata infettata dal virus dell'epatite C per più di sei mesi. Poiché le persone con l'epatite C cronica spesso non hanno sintomi per decenni, i medici spesso la diagnosticano attraverso test di funzionalità epatica (che testano quanto bene il fegato funziona) o facendo lo screening di routine (regolare) di persone ad alto rischio. I test non sono in grado di stabilire se un'infezione è acuta o cronica.

Analisi del sangue

Il test per l'epatite C di solito inizia con gli esami del sangue che cercano gli anticorpi del virus dell'epatite C, utilizzando una tecnica chiamata immunodosaggio enzimatico. Se questo test è positivo (dimostrando che l'organismo sta creando anticorpi per combattere il virus dell'epatite C), la persona sarà sottoposta ad un secondo test per assicurarsi che i risultati siano corretti e per vedere quanto è grave l'infezione. I risultati sono confermati utilizzando una tecnica chiamata test immunoblot ricombinante, e una reazione a catena della polimerasi dell'HCV RNA mostra quanto sia grave l'infezione. Se l'immunoblot è positivo, ma non ci sono RNA del virus dell'epatite C, questo dimostra che la persona ha avuto un'infezione, ma si è chiarita o con il trattamento o da sola. Se l'immunoblot è negativo, ciò dimostra che l'immunodosaggio (il primo test) era sbagliato e che la persona non ha l'epatite C. Ci vogliono da sei a otto settimane dopo che una persona è stata infettata prima che l'immunodosaggio risulti positivo.

Durante la prima parte di un'infezione da epatite C, gli enzimi epatici di una persona possono cambiare; in media, iniziano a salire sette settimane dopo l'infezione. Gli enzimi epatici di una persona di solito non influenzano la gravità dell'infezione.

Biopsia

Un test chiamato biopsia epatica può mostrare se il fegato di una persona è stato danneggiato, o quanto gravemente danneggiato, dall'epatite C. Tuttavia, ci sono alcuni rischi derivanti dalla procedura. In una biopsia, un medico preleva un piccolo pezzo dal fegato del paziente per poterlo testare. Ci sono tre importanti cambiamenti nel fegato che una biopsia di solito mostra. Una è che i linfociti (un tipo di globuli bianchi) compaiono nel tessuto epatico. Un altro è che i follicoli linfoidi (piccole masse o gonfiori) compaiono nella triade portale, una parte del fegato. Il terzo è la modifica dei dotti biliari (questi portano la bile, che è fatta nel fegato ed è necessaria per aiutare una persona a digerire il cibo, ad altre parti del corpo). Sono disponibili molti esami del sangue che cercano di misurare la quantità di danni al fegato di un paziente, per evitare la necessità di una biopsia e i suoi rischi.

Screening

Solo il 5-50% delle persone infette negli Stati Uniti e in Canada (o da 5 a 50 su 100) sa di avere l'epatite C. I medici suggeriscono che le persone che sono ad alto rischio per la malattia, comprese le persone con tatuaggi, dovrebbero essere sottoposte a test. Lo screening è suggerito anche per le persone con enzimi epatici elevati (alti), poiché questo è spesso l'unico segno che una persona ha un'epatite cronica. Lo screening di routine (test per tutti) non è raccomandato negli Stati Uniti.

A partire dal 2012, non esiste un vaccino che funzioni per prevenire l'epatite C. I ricercatori stanno lavorando sui vaccini, alcuni stanno facendo progressi. La diffusione dell'epatite C può essere prevenuta utilizzando una combinazione di strategie, come i programmi di scambio di aghi (dove i consumatori di droghe per via endovenosa possono ottenere aghi puliti che non diffondono il virus) e il trattamento per l'abuso di droghe. Se queste strategie vengono usate insieme, il rischio che i consumatori di droghe per via endovenosa si ammalino di epatite C diminuisce di circa il 75%. A livello nazionale - all'interno di ogni paese - lo screening dei donatori di sangue è importante per prevenire la diffusione dell'epatite C. Così come l'uso di precauzioni universali nelle strutture sanitarie. (Ciò significa che gli operatori sanitari trattano ogni paziente come se avesse l'epatite C, e indossano sempre guanti, puliscono adeguatamente le loro attrezzature e mantengono le cose sterili in modo che le malattie non possano diffondersi). Nei paesi che non hanno abbastanza siringhe sterili per utilizzare un nuovo ago per ogni paziente, gli operatori sanitari dovrebbero somministrare i farmaci per via orale (per via orale) piuttosto che per iniezione (utilizzando un ago), in modo che gli aghi non debbano essere riutilizzati.

Il virus dell'epatite C causa un'infezione cronica nel 50-80% delle persone infette (o da 5 a 8 su 10). Circa il 40-80% di questi casi (o da 4 a 8 su 10) si risolve con il trattamento. Anche se questo non accade quasi mai, l'epatite C cronica può talvolta chiarirsi da sola, senza trattamento. I medici suggeriscono che le persone affette da epatite C cronica dovrebbero evitare di bere alcolici e di assumere farmaci che possono essere tossici (o velenosi) per il fegato. Essi suggeriscono anche che le persone con infezioni croniche dovrebbero essere somministrate vaccini per l'epatite A ed epatite B. Le persone con cirrosi dovrebbero anche avere test ad ultrasuoni per il cancro del fegato.

Farmaci

Se una persona presenta anomalie epatiche (cambiamenti nel fegato che non sono normali) dovute all'infezione da virus dell'epatite C, la persona deve essere curata. Il primo trattamento che viene utilizzato è un farmaco chiamato interferone peghilato somministrato insieme alla ribavirina antivirale (virus-killing). Questi farmaci vengono somministrati per 24 o 48 settimane, a seconda del tipo di virus dell'epatite C che la persona ha. Circa il 50-60% delle persone che vengono trattate migliora. Per le persone con il virus dell'epatite C di genotipo 1, il trattamento può funzionare ancora meglio se viene somministrato un altro farmaco - boceprevir o telaprevir - insieme alla ribavirina e all'interferone peghilato alfa. Gli effetti collaterali del trattamento sono comuni; metà delle persone trattate hanno sintomi simili all'influenza e un terzo ha problemi emotivi. Il trattamento funziona meglio se viene somministrato durante i primi sei mesi che dopo che l'epatite C diventa cronica. Se una persona contrae una nuova infezione e questa non si risolve dopo otto o dodici settimane, i medici di solito suggeriscono di somministrare l'interferone peghilato per altre 24 settimane. Per le persone affette da talassemia (una malattia del sangue), la ribavirina sembra essere un trattamento utile, ma rende più probabile che i pazienti abbiano bisogno di trasfusioni di sangue (quando devono ricevere sangue da un'altra persona). Alcuni sostenitori della medicina alternativa dicono che terapie alternative come il cardo mariano, il ginseng e l'argento colloidale possono essere utili per l'epatite C. Tuttavia, non vi è alcuna prova che una terapia alternativa abbia effetti sul virus dell'epatite C.

Le persone rispondono in modo diverso al trattamento, a seconda di quale dei genotipi del virus dell'epatite C hanno. Circa il 40-50% delle persone con genotipo 1 ha una buona risposta stabile con 8-48 settimane di trattamento. Nelle persone con genotipo 2 e 3, circa il 70-80% ha una buona risposta stabile con 24 settimane di trattamento. Circa il 65% delle persone con genotipo 4 ha una buona risposta stabile con 48 settimane di trattamento. Non ci sono molte prove di come il trattamento funziona bene per le persone con malattia del genotipo 6 è attualmente scarso. L'evidenza che esiste guarda ai risultati dopo 48 settimane di trattamento alle stesse dosi di farmaci delle persone con genotipo 1.

Tra 130 e 170 milioni di persone, ovvero circa il 3% di tutte le persone nel mondo, convivono con l'epatite cronica C. Tra 3-4 milioni di persone si infettano ogni anno. Più di 350.000 persone muoiono ogni anno per malattie causate dall'epatite C. Il numero di persone che si ammalano di epatite C è aumentato molto nel XX secolo per diversi motivi. Sempre più persone fanno uso di farmaci per via endovenosa. Inoltre, sempre più persone ricevono cure mediche con apparecchiature mediche non sterili, ed è più comune che i farmaci vengano somministrati per via endovenosa.

Negli Stati Uniti, circa il 2% delle persone ha l'epatite C, con 35.000-185.000 nuovi casi all'anno. I tassi sono diminuiti in Occidente a partire dagli anni '90, grazie a un migliore screening del sangue prima della trasfusione. I decessi annuali per HCV negli Stati Uniti variano da 8.000 a 10.000. Le aspettative sono che questo tasso di mortalità aumenti man mano che le persone infettate dalla trasfusione prima del test per l'HCV si ammalano e muoiono.

I tassi di infezione sono più elevati in alcuni paesi dell'Africa e dell'Asia. Tra i Paesi con tassi di infezione molto elevati vi sono l'Egitto (22%), il Pakistan (4,8%) e la Cina (3,2%). L'alto tasso in Egitto è legato a una campagna di trattamento di massa per la schistosomiasi, ora interrotta, che prevede l'uso di siringhe di vetro sterilizzate in modo improprio.

A metà degli anni '70, Harvey J. Alter, capo della Sezione Malattie Infettive del Dipartimento di Medicina Trasfusionale del National Institutes of Health, e il suo team di ricerca hanno dimostrato che la maggior parte dei casi di epatite post-trasfusionale non erano dovuti a virus dell'epatite A o B. Nonostante questa scoperta, gli sforzi di ricerca internazionali per identificare il virus sono falliti per il decennio successivo. Nel 1987, Michael Houghton, Qui-Lim Choo e George Kuo della Chiron Corporation, in collaborazione con il dottor D.W. Bradley dei Centers for Disease Control and Prevention, hanno utilizzato un nuovo approccio di clonazione molecolare per identificare l'organismo sconosciuto e sviluppare un test diagnostico. Nel 1988, Alter ha confermato il virus verificandone la presenza in un pannello di campioni di epatite non A non B. Nell'aprile 1989, la scoperta dell'HCV è stata pubblicata in due articoli sulla rivista Science. La scoperta ha portato a significativi miglioramenti nella diagnosi e a un miglioramento del trattamento antivirale. Nel 2000, i dottori Alter e Houghton sono stati premiati con il Lasker Award for Clinical Medical Research per "il lavoro pionieristico che ha portato alla scoperta del virus che causa l'epatite C e allo sviluppo di metodi di screening che hanno ridotto il rischio di epatite associata alla trasfusione di sangue negli Stati Uniti dal 30% nel 1970 a praticamente zero nel 2000".

Chiron ha richiesto diversi brevetti sul virus e la sua diagnosi. Una domanda di brevetto concorrente da parte del CDC è stata abbandonata nel 1990 dopo che Chirone ha pagato 1,9 milioni di dollari al CDC e 337.500 dollari a Bradley. Nel 1994, Bradley ha citato in giudizio Chiron, cercando di invalidare il brevetto, si è fatto includere come coinventore e ha ricevuto un risarcimento per danni e royalty. Ha lasciato cadere la causa nel 1998 dopo aver perso davanti a una corte d'appello.

L'Alleanza mondiale per l'epatite coordina la Giornata mondiale dell'epatite, che si tiene ogni anno il 28 luglio. I costi economici dell'epatite C sono significativi sia per l'individuo che per la società. Negli Stati Uniti il costo medio della malattia nel corso della vita è stato stimato a 33.407 USD nel 2003, con il costo di un trapianto di fegato di circa 200.000 USD nel 2011. In Canada il costo di un ciclo di trattamento antivirale era di 30.000 CAD nel 2003, mentre negli Stati Uniti i costi sono compresi tra 9.200 e 17.600 USD nel 1998. In molte aree del mondo le persone non possono permettersi un trattamento con antivirali perché non hanno una copertura assicurativa o perché l'assicurazione che hanno non pagherà gli antivirali.

A partire dal 2011, sono in sviluppo circa un centinaio di farmaci per l'epatite C. Questi farmaci comprendono vaccini per il trattamento dell'epatite, immunomodulatori e inibitori della ciclofilia. Questi trattamenti potenzialmente nuovi sono nati grazie a una migliore comprensione del virus dell'epatite C.