Reazione di Grignard

L'aggiunta del reagente di Grignard ad un carbonile procede tipicamente attraverso uno stato di transizione ad anello a sei membri.

Tuttavia, con i reagenti di Grignard sterici ostacolati, la reazione può procedere per trasferimento di un singolo elettrone.

Le reazioni di Grignard non funzionano in presenza di acqua; l'acqua provoca la rapida decomposizione del reagente. Così, la maggior parte delle reazioni di Grignard si verificano in solventi come l'etere dietilico anidro o tetraidrofurano (THF), perché l'ossigeno in questi solventi stabilizza il reagente di magnesio. Il reagente può anche reagire con l'ossigeno presente nell'atmosfera. Questo inserirà un atomo di ossigeno tra la base di carbonio e il gruppo degli alogenuri di magnesio. Di solito, questa reazione laterale può essere limitata dai vapori volatili del solvente che spostano l'aria sopra la miscela di reazione. Tuttavia, i chimici possono eseguire le reazioni in atmosfere di azoto o argon. Nelle reazioni su piccola scala, i vapori di solvente non hanno spazio sufficiente per proteggere il magnesio dall'ossigeno.

I reagenti di Grignard sono formati dall'azione di un alogenuro alchilico o arilico sul metallo magnesio. La reazione è condotta aggiungendo l'alogenuro organico ad una sospensione di magnesio in un etere, che fornisce i ligandi necessari per stabilizzare il composto organomagnesico. I solventi tipici sono l'etere dietilico e il tetraidrofurano. L'ossigeno e i solventi protici come l'acqua o gli alcoli non sono compatibili con i reagenti di Grignard. La reazione procede attraverso il trasferimento di singoli elettroni.

R-X + Mg → R-X-- + Mg-+

R-X-- → R- + X-

X- + Mg-+ → XMg-

R- + XMg- → RMgX

Le reazioni di Grignard spesso iniziano lentamente. In primo luogo, c'è un periodo di induzione durante il quale il magnesio reattivo viene esposto ai reagenti organici. Dopo questo periodo di induzione, le reazioni possono essere altamente esotermiche. Alchil e aril bromuri e ioduri sono substrati comuni. Si usano anche cloruri, ma i fluoruri sono generalmente non reattivi, tranne che con magnesio appositamente attivato, come il magnesio Rieke.

Molti reagenti Grignard, come il cloruro di metilmagnesio, il bromuro di fenilmagnesio e il bromuro di allilmagnesio sono disponibili in commercio in soluzioni di tetraidrofurano o etere dietilico.

Utilizzando l'equilibrio di Schlenk, i reagenti di Grignard formano quantità variabili di composti di diorganomagnesio (R = gruppo organico, X = alogenuro):

2 RMgX R2Mg + MgX2

Iniziazione

Sono stati sviluppati molti metodi per avviare le reazioni di Grignard che sono lenti ad iniziare. Questi metodi indeboliscono lo strato di MgO che ricopre il magnesio. Essi espongono il magnesio all'alogenuro organico per avviare la reazione che rende il reagente di Grignard.

I metodi meccanici includono la frantumazione dei pezzi Mg in situ, il mescolamento rapido o l'utilizzo di ultrasuoni (sonicazione) della sospensione. Iodio, ioduro di metile e 1,2-dibromoetano sono agenti attivanti comunemente impiegati. I chimici usano l'1,2-dibromoetano perché la sua azione può essere monitorata dall'osservazione di bolle di etilene. Inoltre, i prodotti collaterali sono innocui:

Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2

La quantità di Mg consumata da questi agenti attivanti è di solito insignificante.

L'aggiunta di una piccola quantità di cloruro mercurico amalgamerà la superficie del metallo, permettendogli di reagire.

Produzione industriale

I reagenti Grignard sono prodotti nell'industria per l'uso in loco o per la vendita. Come nel caso della scala da banco, il problema principale è quello dell'avvio. Una porzione di un lotto precedente di reagente Grignard viene spesso utilizzata come iniziatore. Le reazioni di Grignard sono esotermiche; questa esotermicità deve essere considerata quando una reazione viene scalata dal laboratorio all'impianto di produzione.

Reazioni con i composti carbonilici

I reagenti di Grignard reagiranno con una varietà di derivati del carbonile.

L'applicazione più comune è quella dell'alchilazione di aldeidi e chetoni, come in questo esempio:

Si noti che la funzione acetalica (un carbonile mascherato) non reagisce.

Tali reazioni di solito comportano un workup acido a base di acqua (acquosa), anche se questo è raramente mostrato negli schemi di reazione. Nei casi in cui il reagente di Grignard si aggiunge ad un'aldeide prochirica o chetone, il modello Felkin-Anh o la Regola di Cram può di solito prevedere quale stereoisomero si formerà.

Reazioni con altri elettrofili

Inoltre, i reagenti di Grignard reagiscono con gli elettrofili.

Un altro esempio è la produzione di salicilaldeide (non mostrata sopra). In primo luogo, il bromoetano reagisce con il Mg in etere. In secondo luogo, il fenolo in THF converte il fenolo in Ar-OMgBr. In terzo luogo, il benzene viene aggiunto in presenza di polvere di paraformaldeide e trietilammina. Quarto, la miscela viene distillata per eliminare i solventi. Successivamente, viene aggiunto il 10% di HCl. La salicilaldeide sarà il prodotto principale finché tutto è molto secco e in condizioni di inerzia. La reazione funziona anche con iodoetano al posto del bromoetano.

Formazione di obbligazioni a B, Si, P, Sn

Il reagente di Grignard è molto utile per la formazione di legami carbonio-eteroatomici.

Reazioni di accoppiamento carbonio-carbonio

Un reagente Grignard può anche essere coinvolto nelle reazioni di accoppiamento. Ad esempio, il bromuro di nonilmagnesio reagisce con il p-clorobenzoato di metile per dare acido p-nonilbenzoico, in presenza di Tris(acetilacetonato)ferro(III), spesso simboleggiato come Fe(acac)₃, dopo il workup con NaOH per idrolizzare l'estere, mostrato come segue. Senza il Fe(acac)₃, il reagente di Grignard attaccherebbe il gruppo dell'estere sopra l'alogenuro arilico.

Per l'accoppiamento degli alogenuri arilici con l'aril Grignards, anche il cloruro di nichel in tetraidrofurano (THF) è un buon catalizzatore. Inoltre, un catalizzatore efficace per l'accoppiamento degli alogenuri alchilici è il tetraclorocuprato di dilitio (Li2CuCl4), preparato miscelando cloruro di litio (LiCl) e cloruro di rame (II) in THF. L'accoppiamento Kumada-Corriu dà accesso a stirene [sostituito].

Ossidazione

L'ossidazione di un reagente di Grignard con l'ossigeno avviene attraverso un radicale intermedio ad un idroperossido di magnesio. L'idrolisi di questo complesso produce idroperossidi e la riduzione con un ulteriore equivalente di reagente di Grignard dà un alcol.

Una reazione di Grignards con l'ossigeno in presenza di un alcene rende un alcol etilenico esteso. Questi sono utili nella sintesi di composti più grandi. Questa modifica richiede reagenti di Grignard aryl o vinilici. Aggiungendo solo il Grignard e l'alcene non si ottiene una reazione, dimostrando che la presenza di ossigeno è essenziale. L'unico inconveniente è il requisito di almeno due equivalenti di reagente di Grignard nella reazione. Questo può essere affrontato utilizzando un doppio sistema di Grignard con un reagente Grignard di riduzione a basso costo come il bromuro di n-butilmagnesio.

Sostituzione alifatica nucleofila

I reagenti di Grignard sono nucleofili nelle sostituzioni alifatiche nucleofile, ad esempio con alogenuri alchilici in una fase chiave della produzione industriale di naprossene:

Eliminazione

Nella sintesi dell'olefina di Boord, l'aggiunta di magnesio ad alcuni β-aloetilometri provoca una reazione di eliminazione dell'alcene. Questa reazione può limitare l'utilità delle reazioni di Grignard.

La degradazione di Grignard un tempo era uno strumento di identificazione della struttura (chiarimento) in cui un Grignard RMgBr formato da un bromuro eteroarilico HetBr reagisce con l'acqua a Het-H (bromo sostituito da un atomo di idrogeno) e MgBrOH. Questo metodo di idrolisi permette di determinare il numero di atomi alogeni in un composto organico. Nell'uso moderno, la degradazione di Grignard viene utilizzata nell'analisi chimica di alcuni triacilgliceroli.

Un esempio della reazione di Grignard è un passo fondamentale nella produzione industriale del Tamoxifen. (Il Tamoxifene è attualmente utilizzato per il trattamento del cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni nelle donne):

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