Il potere di Calvin è stato molto grande nei suoi ultimi anni. Era conosciuto in tutto il mondo come un riformatore diverso da Martin Lutero. Principalmente, Lutero e Calvin si rispettavano a vicenda. Tuttavia, Lutero e un riformatore zurighese Huldrych Zwingli la pensavano diversamente sull'eucarestia. I pensieri di Calvino al riguardo fecero credere a Lutero che Calvino fosse d'accordo con Zwingli. Allo stesso tempo, Calvino era triste che i riformatori non fossero tutti insieme. Cercò di unirsi a loro firmando il Consenso Tigurino. Si trattava di un accordo tra la Chiesa di Zurigo e quella di Ginevra.
Il più grande aiuto di Calvino al popolo anglofono è stato quello di dare protezione agli esuli mariani a Ginevra. Lo fece a partire dal 1555. Con la protezione della città, potevano costruire la loro chiesa riformata sotto John Knox e William Whittingham. In seguito portarono molte delle idee di Calvino in Inghilterra e in Scozia. Tuttavia, Calvino era molto interessato a cercare di cambiare la sua patria, la Francia. Egli aiutò la costruzione delle chiese distribuendo letteratura e offrendo ai ministri. Tra il 1555 e il 1562, più di cento ministri furono inviati in Francia.
All'interno di Ginevra, Calvino voleva soprattutto fare un collège, una scuola per bambini. Un luogo per costruire la scuola fu scelto il 25 marzo 1558. L'anno successivo fu inaugurata il 5 giugno 1559. Fu divisa in due parti. Una parte era una scuola di grammatica. La scuola di grammatica si chiamava collège o schola privata. L'altra parte era una scuola avanzata chiamata académie o schola publica. In cinque anni ci sono stati 1.200 studenti nel liceo e 300 nel liceo avanzato. Il collège divenne in seguito il Collège Calvin, una delle scuole preparatorie del collegio di Ginevra. L'académie divenne l'Università di Ginevra.
Nell'autunno del 1558, Calvino si ammalò di febbre. Temeva di morire prima di finire la sua ultima revisione degli Istituti. A causa di ciò, si costrinse a lavorare. L'ultima edizione si allungò molto, così Calvino la definì una nuova opera. Si trattava di 21 capitoli dell'edizione precedente all'ultima. Nell'ultima, invece, erano 80. Questo a causa di maggiori dettagli nel materiale già presente: non sono stati aggiunti altri argomenti. Subito dopo essere migliorato, ha sforzato la voce mentre predicava. Questo lo faceva tossire violentemente. Gli scoppiò un vaso sanguigno nei polmoni. La sua salute peggiorò molto dopo questo. Predicò la sua ultima predica a San Pietro il 6 febbraio 1564. Il 25 aprile fece il suo testamento. Nel suo testamento, lasciò un po' di soldi alla sua famiglia e al collegio. Qualche giorno dopo, i ministri della chiesa vengono a fargli visita. Morì di setticemia. Questo addio è registrato in Discours d'adieu aux ministres. Ricordava la sua vita a Ginevra. Calvino morì il 27 maggio 1564. Aveva 54 anni. Il giorno dopo fu sepolto in una tomba senza nome nella Cimetière de Plainpalais. La gente non è sicura di dove sia esattamente la tomba. Tuttavia, nel XIX secolo è stata aggiunta una pietra per contrassegnare una tomba che tradizionalmente si pensava fosse di Calvino.
