Kerouac pubblicò alcuni racconti e recensioni in riviste e giornali di New York negli anni '40. Lavorò brevemente per il giornale della sua città natale, The Lowell Sun. Il suo primo romanzo, The Town and the City, fu pubblicato nel 1950. Per il suo secondo romanzo, Kerouac voleva scrivere un libro sui viaggi su strada attraverso il paese e sull'autostop. Fare l'autostop era più sicuro negli anni '40, in America, di quanto lo sia oggi. Kerouac si fermò e ricominciò a scrivere questo libro diverse volte. Kerouac non voleva raccontare solo una storia ordinaria. Voleva dare un'idea di come le persone che incontrava pensassero alle cose e si esprimessero reciprocamente, oltre a raccontare ciò che facevano e dicevano. Sapeva anche che aveva bisogno di più esperienze, per raccontare una storia migliore.
Molte esperienze vennero attraverso l'amicizia di Kerouac con Neal Cassady. Cassady era un giovane vagabondo bello e brillante con una moglie adolescente, Luanne Henderson. Cassady e Luanne ebbero una relazione difficile, si lasciarono e si rimisero insieme molte volte. Più tardi sposò un'altra donna di nome Carolyn Robinson, che era più grande di Luanne e lo capiva meglio, ma anche Carolyn e Cassady avevano problemi. Kerouac fu brevemente sposato con la fidanzata Edie Parker. Non rimasero insieme a lungo e presto divorziarono. Cassady insegnò a Kerouac, che non aveva mai avuto la patente, a guidare, mentre Kerouac insegnò a Cassady a scrivere.
Neal Cassady viaggiava avanti e indietro per il paese, di solito guidando auto come le Hudson ad alta velocità. cercava lavori, nuove esperienze e nuovi amici. Kerouac iniziò a viaggiare con lui. Vivevano e visitavano città come Denver, San Francisco, Monterey e persino Città del Messico. A volte cercavano anche il padre di Cassady, scomparso anni prima. Kerouac si ammalò a Città del Messico e Cassady lo lasciò all'ospedale. Kerouac dovette tornare a casa da solo. La prese molto male e si arrabbiò con Cassady. Lo perdonò più tardi, quando si incontrarono di nuovo, e fece di Cassady il personaggio centrale del suo nuovo libro. Un lavoro a cui Kerouac poté ricorrere, grazie a Cassady, fu quello di frenatore ferroviario.
Molte persone negli anni '40 e '50 usavano droghe stimolanti come la benzedrina, per aiutarli a rimanere vigili. Anche la musica jazz era popolare, e alcuni musicisti e ascoltatori di jazz fumavano marijuana. Kerouac fu influenzato da entrambe le droghe, che cambiarono il suo modo di scrivere. Cominciò a scrivere quella che chiamava "prosa spontanea", buttando giù parole nello stesso modo in cui un musicista improvvisa un assolo in una canzone. (Kerouac non suonava strumenti musicali, ma poteva cantare bene lo scat, e aveva molti degli stessi istinti di un musicista). Il suo nuovo stile di scrittura era strano per molte persone, e anche visto come cattivo da alcuni vecchi autori e critici. Passarono sei anni prima che Kerouac pubblicasse il suo secondo romanzo.
La versione di On the Road che alla fine soddisfò Kerouac fu scritta in tre settimane nel 1951. Fu scritta a macchina su un unico rotolo di carta per telescrivente. A Kerouac piaceva scrivere su rotoli di carta, perché non doveva fermarsi per cambiare pagina. Si era appena sposato per la seconda volta con Joan Haverty. Il manoscritto era il modo di Kerouac di spiegare la sua amicizia con Neal Cassady alla sua nuova moglie. La spiegazione era una buona bozza per un romanzo, ma non aiutò il suo matrimonio. Joan sentiva che il lavoro incessante di Kerouac sul manoscritto era un'ossessione, e non voleva rimanere sposata con lui dopo che era finito. Divorziarono presto, come lui con la sua prima moglie.
L'editore che lavorò su The Town and the City trovò il manoscritto lungo e scorrevole difficile da capire e ancora più difficile da lavorare. L'editore di Kerouac rifiutò il romanzo, come ogni altro editore a cui si era rivolto. Né qualcuno era interessato a The Subterraneans, un romanzo più breve che scrisse in tre notti, sulla sua storia d'amore con una donna afro-americana. Una tale relazione era un tabù in America negli anni '50. Kerouac continuò a scrivere, da racconti e saggi a lunghi romanzi, e persino poesie. Provò molti soggetti diversi, ma non pubblicò quasi nulla. Fece anche diversi lavori, tra cui il frenatore e il guardiano notturno.
Si scoprì che Joan Haverty era incinta di Kerouac, e diede alla luce una figlia, Jan-Michelle. Kerouac negò inizialmente di essere il padre, ma un esame del sangue dimostrò in seguito che era probabile. Lei crebbe anche per assomigliargli, e lui la accettò come sua figlia. Joan fece causa a Kerouac per il mantenimento del bambino, ma lui era malato e non poteva lavorare all'epoca, e lei non riscosse quasi nulla. Kerouac vide Jan solo poche volte, ma le parlò più spesso per telefono. Joan per lo più li teneva separati.