Yellowstone è ampiamente visto per avere la migliore megafauna (animali molto grandi) della fauna selvatica in tutti gli Stati Uniti. Ci sono quasi 60 specie di mammiferi nel parco, tra cui il lupo grigio, la lince minacciata e gli orsi grizzly. Altri grandi mammiferi sono il bisonte (bufalo), l'orso nero, l'alce, l'alce, l'alce, il cervo mulo, il cervo dalla coda bianca, la capra di montagna, il pronghorn, il montanaro e il leone di montagna.
Bisonte
Una volta il bisonte contava tra i 30 e i 60 milioni di persone in tutto il Nord America. Yellowstone è una delle loro ultime roccaforti. Il loro numero era passato da meno di 50 nel parco nel 1902 a 4.000 nel 2003.
Il numero più alto di bisonti nel parco è stato di 4.900, nel 2005. Nonostante una stima estiva di 4.700 nel 2007, il numero è sceso a 3.000 nel 2008. Questo dopo un inverno rigido e una controversa gestione della brucellosi, quando centinaia di animali sono stati mandati al macello. L'APHIS (Animal and Plant Health Inspection Service) ha dichiarato che con le vaccinazioni e altri mezzi, la brucellosi può essere eliminata dalle mandrie di bisonti e alci in tutta Yellowstone.
Lupi
A partire dal 1914, il Congresso degli Stati Uniti ha stanziato fondi per "distruggere lupi, cani della prateria e altri animali dannosi per l'agricoltura e la zootecnia" su terreni pubblici. Dopo la scomparsa dei lupi da Yellowstone, il coyote divenne il principale predatore canino del parco. Tuttavia, il coyote non può abbattere animali di grandi dimensioni. Il risultato è stato un grande aumento di megafauna zoppa e malata.
Negli anni '90 il governo federale aveva cambiato idea sui lupi. In una controversa decisione dell'U.S. Fish and Wildlife Service, i lupi, importati dal Canada, sono stati portati nel parco. Un'indagine condotta nel 2005 ha rivelato la presenza di 13 branchi di lupi, per un totale di 118 lupi a Yellowstone e 326 nell'intero ecosistema.
L'aumento del numero di lupi negli stati del Wyoming, Montana e Idaho ha avuto un tale successo che non sono più nella lista delle specie a rischio.
Orsi
Circa 600 orsi grizzly vivono nel Grande Ecosistema di Yellowstone, con più della metà che vive all'interno di Yellowstone.
Alce
Ci sono oltre 30.000 alci, il maggior numero di grandi mammiferi di Yellowstone. Il branco settentrionale è diventato molto più piccolo dalla metà degli anni '90. Questo può essere causato dai lupi. Inoltre, gli alci usano più regioni boscose per sfuggire ai lupi e rendono più difficile per i ricercatori contarli. Il branco settentrionale migra a ovest verso il Montana sudoccidentale in inverno. Il branco meridionale migra verso sud, e la maggior parte di questi alci trascorre l'inverno nel Rifugio Nazionale degli Alci, a sud-est del Parco Nazionale del Grand Teton. La migrazione del branco meridionale è la più grande migrazione di mammiferi negli Stati Uniti al di fuori dell'Alaska.
Altri predatori
Nel 2003, le tracce di una lince femmina e del suo cucciolo sono state avvistate e seguite per oltre 3,2 chilometri. Il materiale fecale e le altre prove ottenute sono state testate e confermate come quelle di una lince. In realtà nessuno ha visto una lince, tuttavia. Le linci non sono state viste a Yellowstone dal 1998, anche se il DNA prelevato da campioni di capelli ha mostrato che la lince era almeno di passaggio nel parco. Altri mammiferi che si vedono meno spesso sono il leone di montagna e il ghiottone. Ci sono circa 25 leoni di montagna nel parco. La gente non sa quanti sono i lupi di montagna.
Yellowstone ospita anche sei specie di rettili, come la tartaruga dipinta e il serpente a sonagli della prateria, e quattro specie di anfibi, tra cui la rana del coro boreale.
Pesce
A Yellowstone vivono diciotto specie di pesci, tra cui la trota tagliagole di Yellowstone. Questo pesce è molto ricercato dai pescatori, e la maggior parte di loro vive a Yellowstone. La trota tagliagole di Yellowstone ha affrontato diverse minacce a partire dagli anni '80, tra cui la sospetta introduzione illegale nel lago di Yellowstone di trote di lago, una specie invasiva che si nutre delle trote tagliagole più piccole. La trota tagliagole ha anche dovuto affrontare una continua siccità, così come l'introduzione accidentale di una malattia parassitaria che uccide i pesci più giovani. Dal 2001, tutte le specie di pesci sportivi autoctoni catturati nei corsi d'acqua di Yellowstone sono soggetti a una legge sulla cattura e il rilascio.
Uccelli
Sono state segnalate 311 specie di uccelli. Quasi la metà di esse nidifica a Yellowstone. A partire dal 1999, sono state documentate ventisei coppie di aquile calve nidificanti. Sono stati registrati avvistamenti estremamente rari di gru che nidificano in mare; solo tre sono note per vivere sulle Montagne Rocciose, su 385 conosciute in tutto il mondo. Altri uccelli, considerati specie di particolare interesse per la loro rarità a Yellowstone, sono il loone comune, l'anatra arlecchino, il falco pescatore, il falco pellegrino e il cigno trombettiere.