Perugia era un insediamento umbro, ma appare per la prima volta nella storia scritta come Perusia, una delle dodici città confederate dell'Etruria. Viene citata per la prima volta nel racconto di Q. Fabius Pictor, usato da Livio, della spedizione condotta contro gli Etruschi da Fabius Maximus Rullianus nel 310 o 309 a.C.. A quell'epoca fu concordata una trentennale indutiae (tregua), ma nel 295 a.C. il Perùsia partecipò alla Terza Guerra Sannitica e fu ridotto, con Volsinii e Arretium (Arezzo), a cercare la pace nell'anno successivo.
Nel 216 e nel 205 a.C. Perugia assiste Roma nella seconda guerra punica. Poco altro si sa fino al 41-40 a.C., quando vi si rifugiò Lucio Antonio (fratello di Marco Antonio) nella guerra civile romana tra Marco Antonio e Ottaviano. Gran parte dell'antica Perugia fu distrutta da Ottaviano (poi divenuto imperatore Augusto) dopo un lungo assedio, e i suoi senatori furono mandati a morire. Diversi proiettili di piombo usati dai frombolieri sono stati trovati in città e nei dintorni. La città fu bruciata, ci dicono, ad eccezione dei templi di Vulcano e di Giunone. Le enormi mura delle terrazze etrusche, naturalmente, non possono aver sofferto affatto. In seguito, la città, con il territorio per un chilometro e mezzo, è stata lasciata libera di essere occupata da chiunque sia venuto. Deve essere stata ricostruita quasi subito, perché esistono diverse basi di statue con la scritta "Augusto sacr(um) Perusia restituta". Tuttavia, la città non divenne una colonia, fino al 251-253 d.C., quando fu reinsediata come Colonia Vibia Augusta Perusia, sotto l'imperatore C. Vibius Trebonianus Gallus.
Perugia è appena menzionata, se non dai geografi, fino a quando fu l'unica città dell'Umbria a resistere a Totila, che la catturò e la distrusse nel 547, dopo un lungo assedio, apparentemente dopo l'evacuazione del presidio bizantino della città. Le trattative con le forze d'assedio caddero sul vescovo della città, Ercolano, in qualità di rappresentante dei cittadini. Si dice che Totila abbia ordinato di scorticare e decapitare il vescovo. Sant'Ercolano (Sant'Ercolano) divenne in seguito il patrono della città.
Nel periodo lombardo si parla di Perugia come di una delle principali città della Tuscia. Nel IX secolo, con il consenso di Carlo Magno e di Luigi il Pio, passò sotto i papi; ma nell'XI secolo il suo comune si stava affermando, e per molti secoli la città continuò a mantenere una vita indipendente, combattendo contro molte delle terre e delle città vicine: Foligno, Assisi, Spoleto, Todi, Siena, Arezzo, ecc. Nel 1186 Enrico VI, Sacro Romano Imperatore, rex romanorum e futuro imperatore, concesse il riconoscimento diplomatico al governo consolare della città; in seguito Papa Innocenzo III, il cui scopo principale era quello di dare dignità di stato ai domini che costituivano il patrimonio di San Pietro, riconobbe la validità dell'affermazione imperiale e riconobbe le pratiche civiche consolidate aventi forza di legge.
In varie occasioni i papi trovarono asilo, dai conflitti di Roma, all'interno delle sue mura, e fu il luogo di riunione di cinque conclavi (Papato di Perugia), tra cui quelli che elessero Onorio III (1216), Clemente IV (1285), Celestino V (1294), Clemente V (1305); la presenza papale era caratterizzata da un regime di pace tra le rivalità interne. Ma Perugia non aveva intenzione di servire semplicemente gli interessi papali e non accettò mai la sovranità papale: la città esercitava una giurisdizione sui membri del clero. Inoltre, nel 1282, Perugia fu scomunicata a causa di un nuovo conflitto militare contro i ghibellini, indipendentemente da un divieto papale. Al contrario, accanto al grifone di bronzo perugino del XIII secolo, sopra la porta del Palazzo dei Priori si erge, come emblema guelfo, il leone, come emblema guelfo: Perugia rimase per lo più fedele al partito guelfo nelle lotte di guelfi e ghibellini. Tuttavia questa tendenza dominante era piuttosto una strategia politica antigermanica e italiana. La presenza angioina in Italia apparve offrire un contrappeso al potere papale: nel 1319 Perugia dichiarò l'angioino San Luigi di Tolosa "Protettore della sovranità della città e del Palazzo dei Priori" e pose la sua figura tra gli altri santi patroni sopra il ricco portale del Palazzo dei Priori. A metà del XIV secolo Bartolomeo di Sassoferrato, noto giurista, affermò che Perugia non dipendeva né dall'appoggio imperiale né da quello papale. Nel 1347, all'epoca della sfortunata impresa di Rienzi di far rivivere la Repubblica Romana, Perugia inviò dieci ambasciatori per rendergli onore; e, quando i messaggeri papali cercarono di forzarla con la forza di soldati stranieri, o di dare contributi precisi, incontrarono una vigorosa resistenza, che entrò in guerra aperta con Papa Urbano V nel 1369; nel 1370 il nobile partito raggiunse un accordo firmando il trattato di Bologna e Perugia fu costretto ad accettare un legato pontificio; tuttavia il vicario generale dello Stato Pontificio, Gérard du Puy, abate di Marmoutier e nipote di papa Gregorio IX, fu espulso da una rivolta popolare nel 1375, e la sua fortificazione di Porta Sole fu rasa al suolo.
La pace civile fu costantemente turbata nel XIV secolo dalle lotte tra il partito che rappresentava il popolo (Raspanti) e i nobili (Beccherini). Dopo l'assassinio nel 1398 di Biordo Michelotti, che si era fatto signore di Perugia, la città divenne una pedina nelle guerre d'Italia, passando a Gian Galeazzo Visconti (1400), a papa Bonifacio IX (1403), e a Ladislao di Napoli (1408-14) prima di stabilirsi in un periodo di buon governo sotto la Signoria del condottiero Braccio da Montone (1416-24), che raggiunse una concordia con il Papato. A seguito delle reciproche atrocità degli Oddi e dei Baglioni, il potere si concentrò finalmente nei Baglioni, che, pur non avendo una posizione giuridica, sfidarono ogni altra autorità, anche se i loro sanguinosi battibecchi interni culminarono in una strage, il 14 luglio 1500. Gian Paolo Baglioni fu attirato a Roma nel 1520 e decapitato da Leone X; e nel 1540 Rodolfo, che aveva ucciso un legato papale, fu sconfitto da Pier Luigi Farnese, e la città, catturata e saccheggiata dai suoi soldati, fu privata dei suoi privilegi. Su progetto di Antonio da Sangallo il Giovane "ad coercendam Perusinorum audaciam", fu costruita la Rocca Paolina, dal nome di Papa Paolo III.
Nel 1797 la città fu conquistata dalle truppe francesi. Il 4 febbraio 1798 si formò la Repubblica Tiberina, con Perugia come capoluogo e il tricolore francese come bandiera. Nel 1799 la Repubblica Tiberina si fuse con la Repubblica Romana.
Nel 1832, 1838 e 1854 Perugia fu colpita da terremoti. In seguito al crollo della repubblica romana del 1848-49, quando la Rocca fu in parte demolita, fu sequestrata nel maggio 1849 dagli austriaci. Nel giugno 1859 il popolo si ribellò all'autorità temporale del Papa e stabilì un governo provvisorio, ma l'insurrezione fu soffocata dalle truppe di Pio IX. Nel settembre 1860 la città fu finalmente unita, insieme al resto dell'Umbria, al Regno d'Italia.
