All'inizio del film, l'esercito americano sta facendo dei test sulle armi in Nevada nel 1957. Viene poi rivelato che i sovietici hanno preso il controllo di alcuni dell'esercito e sparano ad alcuni addetti alla sicurezza. Un gruppo di uomini sovietici e l'agente Irina Spalko tirano fuori Indiana Jones dalla macchina e gli fanno prendere un oggetto che ha trovato dieci anni fa. Trova la scatola e cerca di scappare, ma il suo amico Mac gli si rivolta contro. Dopo essere fuggito, si ritrova in una città falsa. L'esercito americano fa esplodere una bomba atomica. Jones entra in un frigorifero e sopravvive a malapena.
Poiché Jones è stato amico di Mac per molto tempo, il governo degli Stati Uniti pensa che Jones possa essere un comunista. Al Marshall College il giorno dopo (dove Jones insegna), il preside lo informa che è in "congedo" e che il preside si è dimesso per proteggere Jones. Jones fa le valigie e lascia New York. Prima di andarsene, però, un giovane di nome Mutt Williams viene da lui e gli mostra una lettera. Williams dice che Harold Oxley, uno dei vecchi amici di Jones, è stato rapito. In seguito, queste persone hanno rapito la madre di Williams, Mary, e li uccideranno entrambi se il teschio di cristallo non verrà ritrovato.
Jones legge la lettera e il puzzle e dice che Oxley si riferiva a Cuzco, in Perù. Jones e Williams volano laggiù, dove Jones viene a sapere che Oxley è stato messo in prigione un paio di mesi fa. Nella prigione, Oxley ha graffiato alcuni disegni. Jones e Williams si dirigono verso un luogo di sepoltura dove credono sia sepolto Francisco de Orellana; la leggenda narra che abbia trovato il teschio di cristallo ma che non sia mai stato trovato. Trovano il teschio e salgono solo per trovare Mac e alcuni sovietici che gli puntano addosso delle armi.
Tutti loro volano verso un nuovo campo nella giungla. Spalko dice a Jones che crede che il teschio sia stato fatto dagli alieni e che abbia un grande potere. Lì, Jones scopre che "Mary Williams" è in realtà Marion Ravenwood, la sua vecchia amante. Trova anche Oxley, che è fuori di testa, farneticante e incapace di pronunciare una frase completa. Jones scopre quello che Oxley sta dicendo. Mentre i sovietici e Jones capiscono dove andare, Williams appicca un incendio e cerca di farli scappare. Jones e Ravenwood cadono nelle sabbie mobili e cominciano ad affondare. Mentre affondano, Ravenwood dice a Jones che il vero nome di Williams è Henry Jones III e che lui è il figlio di Jones. Williams usa un serpente per farli uscire dal pozzo di sabbia. Vengono ricatturati.
Il giorno dopo, i sovietici cominciano a distruggere la foresta mentre cercano di raggiungere il Tempio di Aktor, la zona indicata da Oxley. Jones si libera delle corde e si impossessa di una delle auto, dando inizio a un lungo inseguimento nella giungla. Alla fine, trovano l'area, il luogo in cui il teschio di cristallo dovrebbe essere restituito. Mac si ricongiunge al gruppo come un bravo ragazzo, ma in realtà non era ancora bravo, e lascia piccole luci rosse lampeggianti come una traccia, in modo che i sovietici più lenti possano trovare dove si trovavano Jones e il suo gruppo.
In una tomba a camera, Jones e il suo gruppo trovano quei 13 scheletri di cristallo, a cui manca un teschio. Spalko prende il teschio da Oxley e lo rimette a posto. Il tempio comincia a sgretolarsi. Spalko vuole sapere tutto del mondo, ma ben presto sa troppe cose ed esplode. Jones e il suo gruppo iniziano a fuggire. Jones si ferma per cercare di prendere Mac, ma Mac dice che va bene e si lascia portare via. Dopo che Jones esce dal tempio, vede il tempio crollare e si rivela un disco volante. Tornato a casa, Jones diventa il preside associato del Marshall College. Lui e Ravenwood si sposano.
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