La storia della coltivazione dello zafferano risale a oltre 3.000 anni fa. La pianta selvatica da cui proviene il croco dello zafferano si chiamava Crocus cartwrightianus. Gli esseri umani iniziarono a scegliere piante selvatiche che avevano lunghi "stimmi". Gradualmente, una forma di C. cartwrightianus, C. sativus, nacque nella tarda età del bronzo di Creta. Gli esperti ritengono che il primo documento che menziona lo zafferano sia un libro assiro del VII secolo a.C. sulla botanica, scritto ai tempi di Ashurbanipal. Ci sono prove dell'uso dello zafferano nella cura di circa 90 malattie negli ultimi 4.000 anni.
Mediterraneo
Già nel 1500-1600 a.C. i minoici avevano nei loro palazzi immagini dello zafferano, che mostravano come potesse essere usato come medicina. Più tardi, le leggende greche raccontavano di viaggi per mare in Cilicia, dove gli avventurieri speravano di trovare lo zafferano più prezioso del mondo. Un'altra leggenda racconta di come qualcuno chiamato Crocus sia stato stregato e trasformato nell'originale croco allo zafferano. Gli antichi popoli del Mediterraneo - tra cui i profumieri in Egitto, i medici a Gaza, i cittadini di Rodi e le cortigiane greche hetaerae - usavano lo zafferano nei loro profumi, unguenti, potpourris, mascara, offerte divine e trattamenti medici.
Nel tardo Egitto ellenistico, Cleopatra usava lo zafferano nei suoi bagni per farla stare bene. I guaritori egiziani usavano lo zafferano come trattamento per tutti i tipi di disturbi gastrointestinali. Lo zafferano era anche usato come colorante per tessuti in città levantine come Sidone e Tiro. Aulus Cornelius Celso prescrive lo zafferano nelle medicine per ferite, tosse, coliche, scabbia e nel mitridio. L'amore dei romani per lo zafferano era tale che i coloni romani lo portarono con sé quando si stabilirono nella Gallia meridionale, dove fu ampiamente coltivato fino alla caduta di Roma. Le teorie concorrenti affermano che lo zafferano tornò in Francia solo con i Mori dell'VIII secolo d.C. o con il papato di Avignone nel XIV secolo d.C.
Asia
Le vernici a base di zafferano venivano utilizzate per disegnare 50.000 anni fa. Sono state trovate nel paese che oggi si chiama Iraq. Più tardi, le persone chiamate i Sumeri usavano lo zafferano selvatico nelle loro medicine e nelle loro pozioni magiche. I commercianti trasportavano lo zafferano per lunghe distanze prima del II millennio a.C. Gli antichi Persiani coltivavano il loro tipo di zafferano (Crocus sativus 'Hausknechtii') a Derbena, Isfahan e Khorasan nel X secolo a.C.. A volte i fili di zafferano venivano intrecciati in tessuti. Venivano dati in offerta agli dei e usati in tinture, profumi, medicine e lavaggi per il corpo. I fili di zafferano erano anche sparsi sui letti e mescolati nel tè caldo per curare i sentimenti tristi. Altre persone temevano che i persiani usassero lo zafferano come droga e afrodisiaco. Durante le sue campagne asiatiche, Alessandro Magno usava lo zafferano persiano nel tè, nel riso e nei bagni per aiutare a guarire le ferite della battaglia. Le truppe di Alessandro copiarono le azioni del loro capo e riportarono in Grecia l'abitudine di fare il bagno allo zafferano.
Nessuno sa come lo zafferano sia arrivato in Asia meridionale. I conti tradizionali del Kashmir e della Cina datano il suo arrivo tra 900-2500 anni fa. Gli storici che studiano gli antichi documenti persiani fanno risalire l'arrivo a prima del 500 a.C., affermando che si trattava di un trapianto persiano di cormi di zafferano per rifornire nuovi giardini e parchi o di un'invasione e colonizzazione persiana del Kashmir. I fenici vendevano poi lo zafferano del Kashmir come colorante e come trattamento per la malinconia. Da lì, l'uso dello zafferano negli alimenti e nei coloranti si diffuse in tutta l'Asia meridionale. Ad esempio, i monaci buddisti in India iniziarono a indossare vesti color zafferano dopo la morte del Buddha Siddhartha Gautama. Tuttavia, le vesti non erano tinte con il costoso zafferano, ma con la curcuma, una tintura meno costosa, o jackfruit.
Alcuni storici ritengono che lo zafferano sia arrivato in Cina con gli invasori mongoli attraverso la Persia. D'altra parte, lo zafferano è citato in antichi testi medici cinesi, tra cui il quaranta-volume Shennong Bencaojing (神農本草經-"Shennong's Great Herbal", noto anche come Pen Ts'ao o Pun Tsao) farmacopea, un tomo che risale al 200-300 a.C.. Tradizionalmente attribuita al leggendario imperatore Yan ("Fuoco") Shennong (炎帝), documenta 252 trattamenti medici a base fitochimica per vari disturbi. Tuttavia, intorno al III secolo d.C., i cinesi si riferivano allo zafferano come ad una provenienza kashmiriana. Per esempio, Wan Zhen, un esperto medico cinese, ha riferito che "l'habitat dello zafferano è in Kashmir, dove la gente lo coltiva principalmente per offrirlo al Buddha". Wan ha anche riflettuto su come veniva usato lo zafferano ai suoi tempi: "Il [croco dello zafferano] fiore appassisce dopo pochi giorni, e poi si ottiene lo zafferano. È apprezzato per il suo colore giallo uniforme. Può essere usato per aromatizzare il vino".
Europa
In Europa, la coltivazione dello zafferano ha subito un forte declino in seguito alla caduta dell'Impero Romano. Lo zafferano fu reintrodotto quando la civiltà islamica "Al-Andalus" si diffuse in Spagna, Francia e Italia. Durante il XIV secolo, la peste nera, la domanda di medicina a base di zafferano aumentò enormemente. Molto zafferano dovette essere importato da navi veneziane e genovesi da terre del sud e del Mediterraneo come Rodi. Il furto di una di queste spedizioni da parte dei nobili diede inizio alla "guerra dello zafferano", durata 14 settimane. Il conflitto e il conseguente timore di una pirateria dilagante dello zafferano hanno stimolato una significativa coltivazione dello zafferano a Basilea, che è cresciuta in modo prospero. La coltivazione e il commercio si diffusero poi a Norimberga, dove i livelli epidemici di adulterazione dello zafferano portarono il codice Safranschou. Secondo questa legge, gli adulteri dello zafferano venivano multati, imprigionati e giustiziati. Poco dopo, la coltivazione dello zafferano si diffuse in tutta l'Inghilterra, soprattutto nel Norfolk e nel Suffolk. La città di Saffron Walden nell'Essex, che prende il nome dalla sua nuova coltivazione di specialità, divenne il principale centro di coltivazione e commercio dello zafferano in Inghilterra. Tuttavia, l'afflusso di spezie più esotiche come il cioccolato, il caffè, il tè e la vaniglia provenienti dai nuovi paesi orientali e d'oltremare ha causato il declino della coltivazione e dell'uso dello zafferano in Europa. Solo nel sud della Francia, in Italia e in Spagna è proseguita una coltivazione significativa.
Gli europei portarono lo zafferano nelle Americhe quando i membri immigrati della Chiesa di Schwenkfelder lasciarono l'Europa con un baule contenente cormi di zafferano; in effetti, molti abitanti di Schwenkfeld avevano ampiamente coltivato lo zafferano in Europa. Nel 1730 gli olandesi della Pennsylvania coltivavano lo zafferano in tutta la Pennsylvania orientale. Le colonie spagnole nei Caraibi acquistarono grandi quantità di questo nuovo zafferano americano e l'elevata domanda fece sì che il prezzo di listino dello zafferano sulla borsa delle materie prime di Filadelfia fosse pari a quello dell'oro. Il commercio con i Caraibi crollò successivamente all'indomani della guerra del 1812, quando molte navi mercantili che trasportavano zafferano furono distrutte. Eppure gli olandesi della Pennsylvania continuarono a coltivare quantità minori di zafferano per il commercio locale e a utilizzarlo nelle loro torte, nelle tagliatelle e nei piatti a base di pollo o trota. La coltivazione dello zafferano americano è sopravvissuta in tempi moderni soprattutto nella contea di Lancaster, in Pennsylvania.