La storia si svolge su Pandora, una luna di un pianeta lontano, nell'anno 2154. Il film si apre con Jake che fa a botte in un bar sulla Terra prima di andare su Pandora. Pandora è una luna fittizia simile alla Terra in un lontano sistema planetario.
Alcuni umani hanno viaggiato dalla Terra a Pandora perché è una fonte di un minerale molto prezioso chiamato unobtanium. Il più grande deposito di questo minerale si trova sotto un grande albero che la popolazione locale Na'vi ha chiamato "Hometree" (kelutral nella lingua Na'vi). L'albero è molto importante per i Na'vi. Parker Selfridge (interpretato da Giovanni Ribisi) è il capo militare dell'operazione mineraria. Usa i marines per la sicurezza. I marines hanno bisogno di spostare il popolo Na'vi prima di poter iniziare a estrarre l'unobtanium. Hanno provato a farlo molte volte. Hanno offerto ai Na'vi vestiti, istruzione e altro, ma nessuno ha funzionato. Il loro prossimo piano è quello di far saltare in aria il posto.
Pandora è abitata dai Na'vi. Sono una specie di umanoidi dalla pelle blu con caratteristiche feline. Fisicamente, i Na'vi sono molto più forti e alti degli umani. Vivono in armonia con la natura e adorano una dea madre chiamata Eywa. Gli scienziati umani su Pandora vogliono conoscere la cultura dei Na'vi. Per farlo, hanno creato degli "avatar". Gli avatar sono corpi Na'vi modificati con DNA umano. Sono controllati mentalmente da operatori umani. Questi avatar sono usati per interagire con il popolo Na'vi, per cercare di creare la pace. Jake Sully (interpretato da Sam Worthington) è un marine paraplegico. Suo fratello era uno scienziato addestrato per essere un operatore di avatar. Dopo che suo fratello muore, Jake lo sostituisce per controllare l'avatar. Jake riceve la missione di formare relazioni con i Na'vi. Il suo obiettivo è quello di far allontanare i Na'vi da Hometree in modo che gli umani possano estrarre lì l'unobtanium. Per fare questo, doveva diventare amico dei Na'vi in modo da poter imparare cosa sarebbe servito per farli spostare. Molte persone, come Grace (interpretata da Sigourney Weaver), una specialista di avatar, non pensavano che Jake avesse abbastanza esperienza e intelligenza per essere utile. Durante una missione in forma di avatar, si perde nella giungla.
L'avatar di Jake viene salvato da Neytiri (Zoe Saldana), una donna Na'vi. Neytiri porta Jake a Hometree, dove vive il suo clan, gli Omaticaya. Come sciamana, la madre di Neytiri mostra interesse per Jake. Chiede alla figlia di insegnare a Jake la loro cultura. Insieme, Jake e Neytiri vivono molte avventure a Pandora. Neytiri mostra a Jake lo spirito che ogni essere vivente possiede. Jake è rispettato quando arriva per la prima volta dai Na'vi. Lo chiamano "sognatore del cielo". Una volta imparata la loro cultura, li impressiona tutti e si guadagna il loro rispetto. Diventa un membro del clan Omaticaya e viene visto come uno di loro. All'inizio non piace a Neytiri. La loro amicizia si forma man mano che lui diventa più abile ed è suo pari. Si accoppiano sotto l'albero di Eywa. All'inizio, il padre di Neytiri è piuttosto arrabbiato. Con il tempo, lo accetta.
Il tempo passa e Jake non è riuscito a far muovere il popolo Na'vi. Park Selfridge se ne accorge. Dice a Jake che ci è voluto troppo tempo e che stanno per bombardare Hometree. Jake cerca di avvertire il popolo Na'vi. I Na'vi sentono che lui li ha traditi perché sapeva che questo sarebbe successo. I Na'vi cercano di reagire ma i loro archi e le loro frecce sono inutili contro i marines. L'Hometree viene bombardato e migliaia di Na'vi muoiono. Il padre di Neytiri è uno dei morti. Jake e Grace hanno fallito. Vengono imprigionati dalla compagnia mineraria perché hanno combattuto con i Na'vi.
Con l'aiuto di una donna pilota di marina di nome Trudy (interpretata da Michelle Rodriguez), fuggono in un elicottero. Vanno in una base vicina per cambiare in modalità avatar. Poi vanno a Hometree per vedere i Na'vi. Jake dice ai Na'vi che devono ancora combattere. Si unisce a uno dei guerrieri Na'vi per addestrarli. Ben presto, altri Na'vi vengono a difendere la loro terra. I marines scelgono di distruggere i Na'vi piuttosto che cercare di spostarli. Molte persone non pensano che questo sia giusto. Pensano che sia disumano. Queste persone non vengono ascoltate e i marines vanno ad attaccare i Na'vi. C'è una battaglia molto grande tra i marines e i Na'vi. Quando sembra che i marines stiano per vincere, molti degli animali di Pandora si uniscono alla battaglia. Combattono con i Na'vi contro i marines. Verso la fine della battaglia, Jake, nel suo avatar, combatte Parker Selfridge. Quando è quasi morto, Neytiri lo salva. I Na'vi alla fine vincono ma molti muoiono. Dopo la battaglia, i marines vengono rimandati a casa sul pianeta Terra. Jake Sully viene trasformato nel suo avatar in modo permanente e diventa il leader dei Na'vi con Neytiri.
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