Dopo la disgregazione del Gondwana nel tardo Mesozoico, il Sud America ha trascorso la maggior parte dell'era cinozoica come continente insulare.
Il suo "splendido isolamento" ha permesso alla fauna di evolversi in molte forme che non si trovano in nessun altro luogo sulla terra, la maggior parte delle quali sono ormai estinte.
I primi mammiferi
I mammiferi endemici erano inizialmente costituiti da metateri (tra cui marsupiali, xenarthrans, e un gruppo eterogeneo di ungulati sudamericani.
Sembra che i marsupiali abbiano viaggiato dal Sud America attraverso l'Antartide all'Australasia nel tardo Cretaceo o nel primo Terziario.
I ratiti (parenti dei tinnamiti sudamericani) sono probabilmente migrati da questa rotta più o meno nello stesso periodo, in direzione del Sud America verso l'Australia/Nuova Zelanda.
Altri taxa che possono essersi dispersi per lo stesso percorso (se non volando o facendo rafting) sono i pappagalli, le tartarughe chelid e le tartarughe meiolaniidi (estinte).
Un marsupiale sudamericano vivente, il piccolo Monito del Monte, è più strettamente legato ai marsupiali australiani che agli altri marsupiali sudamericani. Essendo il più "basale" (= primitivo) australidelfiano che conosciamo, il suo gruppo si è probabilmente evoluto in Sud America e ha poi colonizzato l'Australia.
Un fossile monotono di 61 mya, simile a un ornitorinco, proveniente dalla Patagonia, potrebbe essere un immigrato australiano.
I marsupiali in Sud America comprendevano i didelfimorfi (opossum), i toporagni opossum e diversi altri piccoli gruppi.
Predatori
I borhyaenidi e il Thylacosmilus a dente a sciabola erano un tempo considerati marsupiali. Sono i metateri sparassodont, il gruppo gemello dei marsupiali. Gli Sparassodonti erano gli unici mammiferi sudamericani a specializzarsi come carnivori. La loro relativa inefficienza ha lasciato ai predatori non mammiferi l'opportunità di essere più prominenti del solito (simile alla situazione in Australia).
Gli Sparassodonti hanno condiviso le nicchie ecologiche per i grandi predatori con i temibili "uccelli del terrore" (phorusrhacids), i cui parenti più prossimi (vivi) sono i seriemi. Anche i coccodrilli zifodonti terrestri erano presenti almeno fino al Miocene medio. Alcuni dei coccodrilli acquatici del Sud America raggiunsero dimensioni mostruose, con lunghezze fino a 12 m.
Attraverso i cieli del tardo Miocene sudamericano (6 Ma fa) è salito il più grande uccello volante conosciuto, il teratorn Argentavis, con un'apertura alare di 6 m o più, che potrebbe aver vissuto in parte sugli avanzi di Thylacosmilus uccide.
Erbivori successivi
Gli Xenarthrans sono un gruppo curioso di mammiferi che hanno sviluppato adattamenti morfologici per diete specializzate molto presto nella loro storia.
Oltre a quelli esistenti oggi (armadilli, formichieri e bradipi), erano presenti una grande varietà di tipi più grandi, tra cui i pampatheres, i gliptodonti anchilosauri, vari bradipi terrestri, alcuni dei quali raggiungevano le dimensioni di elefanti (ad esempio Megatherium), e persino bradipi semiaquatici.
I notoungululati e i litotteri avevano molte forme strane, alcuni esempi di evoluzione convergente.
Entrambi i gruppi iniziarono ad evolversi nel Paleocene inferiore, forse da condiliari, si diversificarono, diminuirono prima del grande interscambio, e si estinsero alla fine del Pleistocene. Anche i piroteri e gli astrapotheri erano strani ma meno diversificati e scomparvero prima, ben prima dell'interscambio.
La fauna nordamericana era tipica dell'eutheria settentrionale (integrata con proboscidi afrotheriani).